PAF Grant Maclean

Prix PAF,,en,PAF subventions de recherche,,en,Bourse de recherche,,en,Faire un don PA Registre international Aide pour avancer la recherche acidémie propionique,,en,Nouvelles PAF Prix,,en,Accorde Histoires de famille Soumettre votre histoire à [email protected] à inclure dans les histoires de famille page,,en,PAF Subventions de recherche Subventions de recherche,,en,Prix PAF,,en,PAF subventions de recherche,,en,Bourse de recherche,,en,Faire un don PA Registre international Aide pour avancer la recherche acidémie propionique,,en,Nouvelles PAF Prix,,en $50,000 Nouvelle subvention de recherche

Ken Maclean, PhD, Université du Colorado Denver

«Traitement chimique de chaperon pour restaurer l'activité enzymatique dans les mutations pliantes de la propionyl-Co-A carboxylase: Vers une stratégie thérapeutique personnalisée dans l'acidémie propionique (Pennsylvanie)" - En été 2020, PAF reçu une $50,000 subvention.”

Acidémie propionique (Pennsylvanie) est une maladie mortelle grave pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement vraiment efficace. La maladie est causée par une mutation dans l'un des deux gènes qui codent pour l'enzyme propionyl-CoA carboxylase (PCC). Cette enzyme est composée de deux protéines différentes qui se replient l'une dans l'autre en une structure complexe avec six de chacune de ces deux molécules. Il s'agit d'une structure très inhabituelle et complexe pour une enzyme métabolique et des travaux récents dans notre laboratoire ont révélé qu'un certain nombre de mutations spécifiques qui causent l'AP causent des problèmes en interférant avec le processus de repliement et / ou d'assemblage des protéines conduisant à une enzyme non fonctionnelle et ainsi la maladie. Dans les cellules, les protéines avec des motifs de pliage compliqués sont souvent aidées dans leur pliage par d'autres protéines appelées chaperons. Nous avons observé qu'un certain nombre de formes mutantes de PCC peuvent être restaurées à une activité normale si elles sont aidées à se plier correctement en utilisant ces protéines chaperonnes. Dans notre étude, nous examinerons un certain nombre de produits chimiques qui peuvent également fonctionner comme chaperons et aider au repliement des protéines en vue de restaurer la pleine activité dans les formes mutantes de PCC. Ce travail se fera initialement dans un système d'expression bactérien PCC pour identifier les composés prometteurs, puis en fonction des progrès, passer au traitement des cellules dérivées de patients PCC humains. Ces études ont le potentiel de servir de première étape initiale dans la conception rationnelle d'une stratégie de médecine personnalisée pour les patients présentant des mutations spécifiques provoquant une AP.

Résumé de recherche PAF Elango

Rajavel Elango, PhD, Université de la Colombie-Britannique

“Optimiser les acides aminés dans les aliments médicaux pour gérer l'acidémie propionique »

Acidémie propionique (Pennsylvanie) est principalement causée par un défaut enzymatique, propionyl-CoA carboxylase (PCC), dans la voie catabolique de la valine, isoleucine et autres précurseurs propiogéniques. La gestion diététique de l'AP dépend principalement de la restriction protéique des aliments pour réduire l'apport d'acides aminés propiogènes, et l'utilisation d'aliments médicaux spéciaux. Ces aliments médicaux contiennent tous les acides aminés et nutriments essentiels, mais pas de composés propiogènes. Récemment, des inquiétudes ont été exprimées quant à leur utilisation, en raison du contenu déséquilibré des acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA) – leucine élevée, à la valine et l'isoleucine minimes ou nulles. Le mélange déséquilibré de BCAA a un impact négatif sur les concentrations plasmatiques de valine et d'isoleucine, et a été proposé pour affecter la croissance chez les patients pédiatriques PA.

Dans une étude rétrospective d'histoire naturelle en cours (n = 4), patients atteints d'AP traités dans notre centre depuis la naissance (ou diagnostic) à 18 ans, nous avons observé qu'un apport plus élevé de nourriture médicale (par rapport aux protéines intactes) se traduit par des scores Z ht-pour-âge inférieurs. Sur la base de ces données pilotes, nous proposons qu'il existe un besoin immédiat de déterminer les quantités optimales de leucine à être présentes dans les aliments médicaux.

Donc, les objectifs spécifiques de la présente étude sont de::

Études sur les isotopes stables
1. Déterminer le rapport idéal entre les BCAA chez les enfants en utilisant la méthode des acides aminés indicateurs basés sur les isotopes stables pour optimiser la synthèse des protéines dans une approche de preuve de principe.
2. Testez le rapport entre les BCAA en utilisant la même méthode basée sur les isotopes stables dans notre cohorte de patients PA pour déterminer l'impact sur la synthèse des protéines, et les réponses des métabolites plasmatiques.
Déterminer l'impact de l'utilisation de ressources naturelles (intact) vs formule (nourriture médicale) protéine sur anthropométrique, résultats biochimiques et cliniques via une étude rétrospective de l’histoire naturelle des patients en AP traités au BC Children’s Hospital.

Les récentes directives diététiques pour l'AP découragent la dépendance à l'égard des aliments médicaux comme seule source alimentaire. Cependant, la plupart des personnes atteintes d'AP sont à risque de malnutrition et dépendent de ces aliments médicaux comme source d'énergie et de protéines facilement tolérable.. Donc, déterminer le rapport optimal de BCAA dans les aliments médicaux PA est nécessaire pour optimiser la synthèse des protéines, favoriser l'anabolisme, croissance et empêcher l'accumulation de métabolites toxiques.

Notre laboratoire, équipé de nouveaux traceurs isotopiques stables pour examiner le métabolisme des protéines et des acides aminés, est parfaitement adapté pour répondre à la question du ratio BCAA idéal à utiliser pour la gestion diététique de l'AP et potentiellement avoir un impact sur les résultats pour la santé.

Les recommandations nutritionnelles sur l'acidémie propionique sont maintenant publiées

Excellente nouvelle - Les «Directives nutritionnelles sur l'acidémie propionique» sont maintenant publiées!

Le Comité des recommandations nutritionnelles est heureux d'annoncer que le groupe de travail sur l'acidémie organique a publié le «Propionic Acidemia (SOUTENIR) Directives nutritionnelles »dans le février, 2019 problème de Génétique moléculaire et métabolisme. L'article est disponible et peut être téléchargé gratuitement sur https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2019.02.007.

Publication des Directives nutritionnelles PROP / PA dans Génétique moléculaire et métabolisme apporte les dernières preuves- et recommandations de gestion de la nutrition basées sur le consensus à l'attention des cliniciens, researchers, créateurs de politiques, assureurs, et patients.

Le nouveau Les directives de gestion de la nutrition pour PROP / PA fournissent:

Nouvelles directions, y compris:
- Un plus grand accent sur les besoins nutritionnels tels que l'apport en nutriments, interventions nutritionnelles, supplémentation, etc.
- Moins d'importance accordée à la gestion médicale qui a été traitée dans les publications précédentes;
- Thèmes supplémentaires tels que le suivi pour garantir l'adéquation nutritionnelle, problèmes nutritionnels liés à la grossesse et à l'allaitement, prise en charge nutritionnelle des complications secondaires telles que la pancréatite, et enfin une section traitant de la transplantation hépatique et de la gestion nutritionnelle avant, during, et après la procédure.

Deux pièces axées sur le consommateur, Frequently Asked Questions and a Résumé du consommateur, fournir aux patients et aux familles des informations à utiliser lorsqu'ils interagissent avec leurs prestataires. Le résumé met en évidence les principales recommandations et suggère des questions que les patients et les familles pourraient souhaiter discuter avec l'équipe métabolique..

Lorsque les patients et les prestataires de soins de santé (HCP) avoir les mêmes informations, ils peuvent travailler ensemble en équipe pour identifier le traitement le mieux adapté à la situation du patient.
Vous pouvez accéder à ces pièces au Genetic Metabolic Dietitians International (GM) ou les sites Web du Southeast Genetics Network situés à http://www.Southeastgeneticsnetwork.org/ngp et http://www.GMDI.org
Les nouvelles lignes directrices devraient conduire à une plus grande cohérence des soins entre les centres.
- Il y a plusieurs ressources importantes incluses dans les lignes directrices, y compris les apports nutritionnels recommandés, calendriers de surveillance, et tableaux d'interventions nutritionnelles.
- Un site Web qui fournit toutes les ressources et références utilisées pour développer les lignes directrices est disponible afin que les cliniciens de la santé et autres puissent facilement obtenir les informations de base relatives aux lignes directrices sur les sites Web énumérés ci-dessus.
- La méthode d'élaboration des lignes directrices a utilisé des preuves issues de recherches publiées, littérature médicale basée sur la pratique et processus de consensus d'experts.

Acidemia Fondation Grant propioniques recherche – Richard

Eva Richard, PhD, Universidad Autonoma de Madrid, Espagne

“Cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites comme un nouveau modèle pour le développement de la thérapie dans Acidémie propionique »

La compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires qui se produisent dans les maladies génétiques est essentielle pour l'étude de nouvelles stratégies de prévention et de traitement. Dans ce contexte, Les cellules souches pluripotentes induites (IPSC) offrir des opportunités sans précédent pour la modélisation des maladies humaines. L'un des pouvoirs fondamentaux de la technologie iPSC réside dans la compétence de ces cellules à être dirigé pour devenir tout type de cellule dans le corps, permettant ainsi aux chercheurs d'examiner les mécanismes de la maladie et d'identifier et de tester de nouveaux traitements dans des types cellulaires pertinents.

L'objectif principal de ce projet est axé sur la génération de cardiomyocytes iPSC dérivés humains (hiPSC-CMs) de acidémie propionique (Pennsylvanie) les patients comme un nouveau modèle cellulaire humain pour la disease.In PA, symptômes cardiaques, à savoir un dysfonctionnement cardiaque et troubles du rythme, ont été reconnus comme des complications progressives d'apparition tardive entraînant l'une des principales causes de la mortalité due aux maladies. En utilisant hiPSC-nous étudierons CMs processus cellulaires, tels que la fonction mitochondriale et le stress oxydatif qui ont été reconnus comme principaux contributeurs pour physiopathologie PA. en outre, Notre objectif est de démêler nouvelles voies modifiées en utilisant des techniques à haut débit tels que la RNA-seq et l'analyse des miARN. Nous allons également examiner les effets bénéfiques potentiels d'un antioxydant et un activateur de la biogenèse mitochondriale dans PA cardiomyocytes. Les résultats qui découlent de ce projet seront pertinents pour la maladie offrant un aperçu des processus biologiques concernés, et fournissant ainsi des outils et des modèles pour l'identification de nouveaux traitements adjuvants pour PA.

Mise à jour avril 2020 – Eva Richard PhD

Grâce à l'acidémie propionique (Pennsylvanie) fondation, nous avons développé un nouveau modèle cellulaire d'AP basé sur des cellules souches pluripotentes induites (IPSC) dans le but de définir de nouveaux pathomécanismes de l'AP qui pourraient être des cibles thérapeutiques potentielles. Traditionnellement, physiopathologie de la maladie a été étudiée dans des lignées cellulaires immortalisées ou humaines et dans les modèles animaux. Unfortunately, les cellules immortalisées ne répondent souvent pas car les cellules primaires et les modèles animaux ne récapitulent pas exactement les symptômes cliniques des patients. So far, fibroblastes patients dérivés ont été principalement utilisés comme modèles cellulaires en PA en raison de leur disponibilité et robustesse, mais ils ont des limites importantes. La possibilité de reprogrammer les cellules somatiques de iPSCs a révolutionné la façon de modéliser la maladie humaine. Pour étudier les maladies rares,
modèles de cellules souches porteuses de mutations spécifiques au patient sont devenus très importants que tous les types de cellules peuvent être différenciées des CSPi.

Nous avons généré et caractérisé deux lignées iPSC à partir de fibroblastes dérivés de patients présentant des défauts dans les gènes PCCA et PCCB; et un contrôle isogénique dans lequel la mutation du patient PCCB a été génétiquement corrigée à l'aide de la technologie CRISPR / Cas9. Ces lignées iPSC ont été différenciées avec succès en cardiomyocytes,
et leur présence a été facilement établie par l'observation visuelle des régions se contractant spontanément et par l'expression de plusieurs marqueurs cardiaques. Les cardiomyocytes dérivés du PCCA iPSC ont présenté une consommation d'oxygène réduite, une accumulation de corps résiduels et de gouttelettes lipidiques, et augmentation de la biogenèse ribosomale. En outre, nous avons trouvé une augmentation des niveaux de protéines de HERP, GRP78, GRP75, SIG-1R et MFN2 suggérant
stress du réticulum endoplasmique et perturbations calciques dans ces cellules. Nous avons également analysé une série de miARN enrichis en cœur trouvés précédemment dérégulés dans le tissu cardiaque d'un modèle murin PA et confirmé leur expression modifiée..

La présente étude représente le premier rapport de la caractérisation des cardiomyocytes dérivés d'iPSC générés par la reprogrammation des fibroblastes des patients PA. Nos résultats prouvent que plusieurs pathomécanismes peuvent avoir un rôle important dans le dysfonctionnement cardiaque, une complication courante de la maladie AP. Ce nouveau modèle d'AP cellulaire offre un outil puissant pour démêler le mécanisme de la maladie et, potentiellement, pour activer la drogue
dépistage / dépistage de drogues. Malgré une thérapie améliorée au cours des dernières décennies, le résultat des patients PA est encore insatisfaisant, soulignant la nécessité d'évaluer de nouvelles thérapies visant à prévenir ou à atténuer les symptômes cliniques. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer la contribution des mécanismes identifiés dans ce travail au phénotype cardiaque et comment ces connaissances peuvent aider à formuler une meilleure thérapeutique personnalisée.
stratégies dans le futur.

Nous remercions sincèrement la Propionic Acidemia Foundation d'avoir soutenu notre enquête, qui a abouti à une expérience vraiment motivante pour nous, sentiment d'appartenir à la famille de recherche sur l'AP. Le financement que nous avons reçu a conduit à des avancées importantes en pathophysiologie de l'AP, et notre objectif est de poursuivre cette recherche dans un proche avenir.

Mise à jour Septembre 2019 – Eva Richard PhD

Il existe un besoin clinique non satisfait de développer des thérapies efficaces pour acidémie propionique (Pennsylvanie). Les progrès dans le traitement de soutien basé sur la restriction alimentaire et la supplémentation en carnitine ont permis aux patients de vivre au-delà de la période néonatale. Cependant, le résultat global reste faible dans la plupart des patients, qui souffrent de nombreuses complications liées à la progression de la maladie, parmi eux des altérations cardiaques, une cause majeure de morbidité et de mortalité PA. In our research, nous avons développé un nouveau modèle cellulaire de PA à base de cellules souches pluripotentes induites (IPSC) dans le but de définir de nouvelles voies moléculaires impliquées dans la physiopathologie de PA qui serait un traitement potentiel de ciblage.

Traditionnellement, physiopathologie de la maladie a été étudiée dans des lignées cellulaires immortalisées ou humaines et dans les modèles animaux. Unfortunately, immortalizedcells souvent ne répondent pas comme des cellules primaires et des modèles animaux ne récapitulent pas exactement les symptômes des patients. So far, patients dérivées des fibroblastes ont été principalement des modèles cellulaires usedas dans PAdue à theiravailability et robustesse, mais ils ont des limites importantes.

La possibilité de reprogrammer les cellules somatiques de iPSCs a révolutionné la façon de modéliser la maladie humaine. Pour étudier les maladies rares, modèles de cellules souches porteuses de mutations spécifiques au patient sont devenus très importants que tous les types de cellules peuvent être différenciées des CSPi. Nous avons généré et caractérisé deux lignes iPSC à partir de fibroblastes de patients dérivées avec des défauts dans PCCA et PCCB genes. Ces lignes iPSC peuvent être différenciées en cardiomyocytes qui imitent les caractéristiques spécifiques des tissus de la maladie. La présence de PA cardiomyocytes a été facilement mis en place par l'observation visuelle des régions contractantes spontanément, et l'expression de plusieurs marqueurs cardiaques. Nous avons observé que les cardiomyocytes PCCA déficientes présentent une augmentation des produits de dégradation et des gouttelettes lipidiques, et présentent une dysfonction mitochondriale par rapport aux cellules témoins. Nous avons également découvert la régulation négative de plusieurs miARN dans les cardiomyocytes PCCA par rapport à contrôler les, et plusieurs cibles miARN sont actuellement en cours d'analyse afin d'étudier les mécanismes pathologiques cellulaires sous-jacents. Interestingly, nous avons effectué plusieurs expériences pour analyser l'effet de l'activateur de la biogenèse mitochondriale, Composé MIN-102 (agoniste PPAR, Dérivé de pioglitazone) en cardiomyocytes.

Les résultats préliminaires ont montré une augmentation de la consommation d'oxygène PCCA rateof et les cellules témoins. In our next steps, nous prévoyons de terminer l'analyse dans la ligne de cardiomyocytes PCCA, caractériser cardiomyocytes PCCB et d'étudier de manière approfondie le potentiel thérapeutique de MitoQ et MIN-102 composés.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

Mise à jour Mars 2020

«Les cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites comme nouveau modèle de développement thérapeutique dans l’acidémie propionique.»

Eva Richard, professeur agrégé

Traditionnellement, physiopathologie de la maladie a été étudiée dans des lignées cellulaires immortalisées ou humaines et dans les modèles animaux. Unfortunately, Les cellules immortalisées ne souvent pas répondre en tant que cellules primaires et des modèles animaux ne proposent pas exactement les symptômes PATIENTS récapitulent. So far, fibroblastes patients dérivés ont été principalement utilisés comme modèles cellulaires en PA en raison de leur disponibilité et robustesse, mais ils ont des limites importantes.

La possibilité de reprogrammer les cellules somatiques de iPSCs a révolutionné la façon de modéliser la maladie humaine. Pour étudier les maladies rares, modèles de cellules souches porteuses de mutations spécifiques au patient sont devenus très importants que tous les types de cellules peuvent être différenciées des CSPi. Nous avons généré et caractérisé deux lignes iPSC à partir de fibroblastes de patients dérivées avec des défauts dans la PCCA et PCCB genes. Ces lignes iPSC peuvent être différenciées en cardiomyocytes qui imitent les caractéristiques spécifiques des tissus de la maladie. La présence de cardiomyocytes a été facilement mis en place par l'observation visuelle des régions contractantes spontanément, et l'expression de plusieurs marqueurs cardiaques. PCCA cardiomyocytes COPSi dérivés présentaient une altération du processus d'autophagie avec une accumulation de corps résiduels et un dysfonctionnement mitochondrial, caractérisé par une consommation réduite d'oxygène et l'altération de la biogenèse mitochondriale due à une dérégulation de PPARGC1A. Nous avons également évalué l'expression des miARN cardiaques enrichi précédemment associés à un dysfonctionnement cardiaque et plusieurs miARN ont été trouvés déréglementé. En outre, nous avons trouvé une augmentation des taux de protéines de Herp, GRP78, Grp75, sigma-1R et Mfn2 suggérant le stress ER et perturbations calcium dans ces cellules.

Nous prévoyons d'analyser cardiomyocytes PCCB pour comparer les résultats avec PCCA et les données de contrôle. Nous travaillons pour obtenir des cardiomyocytes matures afin d'effectuer des études électrophysiologiques (courants K +) en utilisant une méthode de patch-clamp de cellule entière. Nous sommes intéressés par l'étude de la signature bioénergétiques spécifique des tissus comparant les cardiomyocytes dérivés du contrôle et de l'AP par les CSPi microréseaux de protéines de phase inverse (RPPMA). travaux futurs comprend également tester l'effet de l'activateur de la biogenèse mitochondriale, Composé MIN-102 (agoniste PPAR, Dérivé de pioglitazone) et du ciblage mitochondrial MitoQ antioxydant en PA cardiomyocytes.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

Acidemia Fondation pour la recherche propioniques Grant Guofang Zhang

Guofang Zhang, PhD, Duke University

« Propionyl-CoA et des complications cardiaques propionylcarnitine médiatisent chez les patients présentant une acidémie propionique »

La production d'énergie est le métabolisme cardiaque central pour le travail mécanique continue. Un coeur humain adulte moyen consomme ~ 6 kg ATP / jour. stockage ATP au cœur est seulement suffisant pour maintenir le rythme cardiaque pendant quelques secondes. Un métabolisme énergétique cardiaque couplé hermétiquement à partir de divers substrats est critique pour la production d'ATP suffisante requise par une fonction cardiaque normale.

Une molécule d'acide palmitique (acide gras) génère beaucoup plus ATP d'une molécule de glucose après leur fait complet des acides metabolism.Fatty contribuent ~ 70-90% la production d'énergie cardiaque dans des conditions normales. Cependant, coeur maintient toujours une grande flexibilité du commutateur de carburant en réponse à divers substrats disponibles. Acetyl-CoA est le premier métabolite convergent provenant des substrats de carburant par l'intermédiaire de diverses voies différentes et entre dans le cycle de l'acide tricarboxylique (CTCA) pour la production d'énergie. Donc, le niveau de l'acétyl-CoA ou le rapport de l'acétyl-CoA / CoA contrôle étroitement les flux métaboliques à partir de deux carburants majeurs, à savoir, le glucose et l'acide gras, dans le coeur. Acetyl-CoA ou niveau CoA est également finement réglé par la carnitine acétyltransférase (CRATÈRE) qui catalyse l'interconversion réversible entre le niveau acyl-CoA et acylcarnitines.Acetylcarnitine à chaîne courte est d'environ 10 à 100 fois supérieure à celle de l'acétyl-CoA dans le coeur et est considéré comme le tampon de l'acétyl-CoA. Crat est fortement exprimé dans les organes exigeant une haute énergie, y compris le cœur et la médiation de l'acide gras et le métabolisme du glucose éventuellement par interconversion dynamiquement l'acétyl-CoA et de l'acétate de carnitine dans chaque carence autres.Procédé de crat a été montré pour modifier la sélection de carburant cardiaque.

Acidémie propionique (Pennsylvanie) est souvent associée à des complications cardiaques. Cependant, le mécanisme pathologique reste inconnu. Nous avons démontré que le propionate de haute exogène a conduit à l'accumulation de propionyl-CoA et le commutateur de carburant cardiaque d'un acide gras en glucose dans les cœurs de rats normaux perfuses (Un m. J Physiol. Endocrinol. Metab., 2018.315:E622-E633). Le déficit de la propionyl-CoA carboxylase dans PA induit également l'accumulation de propionyl-CoA. Suivant, nous tenterons de comprendre si et comment l'élévation propionyl-CoA dans la PCCA-/- cœur (collaboration avec le Dr. Michael Barry)pourrait interrompre le métabolisme énergétique cardiaque en enquêtant sur la flexibilité du commutateur de carburant, métabolisme par le CRAT, et un tampon de capacité acétylcarnitine en utilisant une analyse de flux métabolique sur la base isotope stable (J. Biol. Chem., 2015,290:8121-32). Nous espérons que les résultats de ce projet fournira recommandation thérapeutique significative pour les patients avec PA, en particulier avec la complication cardiaque.

Novel therapies for Propionic acidemia – update Sept. 2018

Novel therapies for Propionic acidemia

Nicola Brunetti-Pierri, MD, Fondazione Telethon, Italy

This proposal was focused on the characterization of a fish model of propionic acidemia (Pennsylvanie) and on the development of novel therapies. The PA medaka fish model was found to recapitulate several clinical and biochemical features of the human disease, including reduced survival and locomotor activity, hepatic lipid accumulation, increased propionylcarnitine, methylcitrate, and propionate. Moreover, PA fishes showed better survival when fed with low-protein diet.

To gain insight into the disease pathogenesis and to search for potentially novel therapeutic targets, we performed an unbiased 3’-mRNA-Seq and NMR-based metabolome analyses. Both analyses showed global differences between PA and wild-type (wt) medaka. Interestingly, metabolism of glycine and serine resulted affected both at transcriptional and metabolites level and further studies are ongoing to investigate the role of these changes in the disease pathogenesis. Moreover, we found a marked increase in protein propionylation in PA fishes compared to wt controls. Protein propionylation is a post-translational modification occurring under normal conditions but its physiological role is unknown. Like protein acetylation, it is likely involved in regulation of gene expression, protein-protein interactions, and enzyme function. Interestingly, NAD-dependent sirtuins that are responsible of deacetylation of multiple proteins and have also de-propionylating activity, were significantly reduced in PA fishes. We speculated that aberrant protein propionylation in PA is toxic and proteomic studies are ongoing to reveal proteins with aberrant propionylation. With the support of this grant several drug candidates have been also investigated with the goal of developing new pharmacological approaches for PA.

In conclusion, we performed extensive phenotyping of the PA fish model that can be useful to unravel novel disease mechanisms and therapeutic targets.

mise à jour Septembre 2018

PAF Awards grant for Dr. Oleg Shchelochkov and Dr. Charles P. Venditti for $32,912

PAF reçu une $32,912 research grant to Oleg Shchelochkov, M.D. and Charles P. Venditti MD, PhD at National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health – 2018

“Diversion of Isoleucine and Valine Oxidative Pathway to Reduce the Propionogenic Load in Propionic Acidemia.”

Patients with propionic acidemia require lifelong protein restriction. In addition to taking a protein restricted diet, many propionic acidemia patients are also prescribed medical formulas. This dietary approach aims to decrease the intake of four amino acids that can become propionic acid. These four amino acids – isoleucine, valine, threonine, and methionine – are called essential, because they cannot be made in the human body and need to be supplied from foods. Too much protein intake creates a situation where excess can lead to a buildup of propionic acid in the body. On the other hand, limiting these four amino acids too much can lead to poor growth. Donc, patients’ diets are optimized to minimize propionic acid production while encouraging good growth. We wonder whether it is possible to increase dietary protein intake while minimizing the risk of propionic acid buildup.

To answer this question, we are planning to do a series of experiments in zebrafish. Why use zebrafish? Zebrafish share significant similarity to humans in how they process propionic acid. en outre, zebrafish reproduce and mature quickly, which are very important qualities to help search for new drugs that could be used to treat propionic acidemia. Our zebrafish are kept in a special building where the animals are being cared for by a dedicated team that includes scientists, veterinarians, engineers, aquatic specialists, and many others. They check on fish and feed them several times a day, maintain fish tanks, and keep their water very clean.

This type of facility is unique and had enabled our studies of metabolic diseases in zebrafish. Our ongoing studies have shown that zebrafish affected by metabolic diseases have symptoms that are very similar to patients. Even with treatment, affected fish have difficulty growing, get tired easily, have poor appetites and sometimes perish before adulthood. Using special genomic tools, we are planning to change in how the fish processes protein to direct it away from becoming propionic acid. As we make these changes to the biochemical pathways of propionic acidemia zebrafish, we will be carefully watching how these treatments improve their growth, development, appetite and survival. These experiments will help us understand how we can potentially reduce propionic acid toxicity while helping patients achieve a less restrictive diet.

Entretien avec Joel Pardo – Summer 2020

Pouvez-vous me parler de vous et comment vous vous êtes intéressé à la science?

J'ai toujours été intéressé par les sciences. Je pense qu'en fin de compte, ce qui m'a propulsé vers une carrière scientifique, c'est mon expérience de recherche à l'Université de Californie., San Diego. Le mentorat que j'ai reçu du Dr. Joshua Bloomekatz m'a aidé à développer la capacité de raisonner scientifiquement et à apprécier les opportunités de croissance professionnelle. J'ai appris de lui comment concevoir des expériences pour répondre à des questions scientifiques importantes. Nous avons souvent eu de longues discussions sur l'orientation de mon projet. Il m'a aidé à comprendre la collection d'observations provenant de différentes sources et a nourri ma propre réflexion indépendante., J'ai commencé à me considérer comme contribuant un jour à la réflexion scientifique en tant que médecin-scientifique.

Pendant votre formation au NIH, vous avez travaillé sur un projet pour trouver de nouveaux traitements utilisant le poisson zèbre. Qu'avez-vous trouvé passionnant et stimulant dans l'étude du poisson zèbre?

La plupart des gens connaissent les souris, qui sont souvent utilisés en science pour trouver et tester de nouveaux médicaments. Travailler avec des souris nécessite beaucoup de travail pour avoir suffisamment d'animaux pour une expérience. Poisson zèbre, d'autre part, peut produire des centaines de descendants après un cycle de reproduction. Le poisson zèbre pond ses œufs directement dans l'eau, ce qui facilite également leur étude peu de temps après leur éclosion. Un peu étonnamment,les enzymes de poisson zèbre qui manipulent l'acide propionique sont très similaires aux enzymes chez l'homme. Ces deux propriétés du poisson zèbre en font un modèle passionnant pour étudier une maladie comme l'acidémie propionique.

L'une des parties les plus difficiles de mes recherches sur le poisson zèbre était leur taille. La progéniture de poisson zèbre est très petite, mesurant moins d'un quart de pouce. J'ai dû passer beaucoup de temps à regarder les poissons zèbres au microscope et apprendre à les déplacer sans les blesser. Cela peut être difficile car ces petits animaux sont fragiles à ce jeune âge.

Pouvez-vous nous parler de votre projet PA?

Plus tôt dans mon travail, nous avons pu obtenir du poisson zèbre, qui avait des mutations dans les gènes liées à l'acidémie propionique. J'avais besoin de comprendre ce que l'acidémie propionique fait au poisson zèbre. Nous avons pu montrer que l'acidémie propionique chez le poisson zèbre ressemble beaucoup à la maladie que nous voyons chez les patients. Les poissons atteints d'acidémie propionique avaient un faible appétit, n'a pas bien grandi, et avait du mal à bouger. Utiliser des outils génétiques spéciaux, nous avons ensuite tenté de changer la façon dont le poisson zèbre traitait l'acide propionique et les aidait à survivre plus longtemps. Nos résultats préliminaires se révèlent prometteurs, mais il reste encore du travail à faire.

Quels sont vos projets après avoir terminé votre formation aux NIH?

Le programme NIH postbac est une bourse de recherche à temps plein pour les étudiants qui ont récemment terminé un baccalauréat et envisagent une carrière en sciences ou en médecine. J'ai eu la chance de rejoindre le Dr. Laboratoire de Charles Venditti 2 il y a des années pour travailler sur le projet de poisson zèbre sous le Dr. Oleg Shchelochkov. J'ai vraiment apprécié mon expérience post-bac. Regard sur le passé 2 years, Je sens le laboratoire, et en particulier le mentorat du Dr. Shchelochkov, a facilité et nourri ma croissance en tant que futur médecin-scientifique avec des racines dans la recherche sur l'acidémie propionique. En 2019 J'ai postulé à des programmes de MD / PhD dans plusieurs universités américaines. Après avoir voyagé dans plus d'une demi-douzaine d'États et interviewé dans de nombreuses universités fantastiques, J'ai finalement décidé du programme de formation médecin-scientifique à l'Université du Minnesota. Pendant que je planifie ma transition vers le programme, Je recherche actuellement des manteaux d'hiver.