PAF reçu une $32,912 research grant to Oleg Shchelochkov, M.D. and Charles P. Venditti MD, PhD at National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health – 2018

“Diversion of Isoleucine and Valine Oxidative Pathway to Reduce the Propionogenic Load in Propionic Acidemia.”

Patients with propionic acidemia require lifelong protein restriction. In addition to taking a protein restricted diet, many propionic acidemia patients are also prescribed medical formulas. This dietary approach aims to decrease the intake of four amino acids that can become propionic acid. These four amino acids – isoleucine, valine, threonine, and methionine – are called essential, because they cannot be made in the human body and need to be supplied from foods. Too much protein intake creates a situation where excess can lead to a buildup of propionic acid in the body. On the other hand, limiting these four amino acids too much can lead to poor growth. Donc, patients’ diets are optimized to minimize propionic acid production while encouraging good growth. We wonder whether it is possible to increase dietary protein intake while minimizing the risk of propionic acid buildup.

To answer this question, we are planning to do a series of experiments in zebrafish. Why use zebrafish? Zebrafish share significant similarity to humans in how they process propionic acid. en outre, zebrafish reproduce and mature quickly, which are very important qualities to help search for new drugs that could be used to treat propionic acidemia. Our zebrafish are kept in a special building where the animals are being cared for by a dedicated team that includes scientists, veterinarians, engineers, aquatic specialists, and many others. They check on fish and feed them several times a day, maintain fish tanks, and keep their water very clean.

This type of facility is unique and had enabled our studies of metabolic diseases in zebrafish. Our ongoing studies have shown that zebrafish affected by metabolic diseases have symptoms that are very similar to patients. Even with treatment, affected fish have difficulty growing, get tired easily, have poor appetites and sometimes perish before adulthood. Using special genomic tools, we are planning to change in how the fish processes protein to direct it away from becoming propionic acid. As we make these changes to the biochemical pathways of propionic acidemia zebrafish, we will be carefully watching how these treatments improve their growth, development, appetite and survival. These experiments will help us understand how we can potentially reduce propionic acid toxicity while helping patients achieve a less restrictive diet.

Entretien avec Joel Pardo – Summer 2020

Pouvez-vous me parler de vous et comment vous vous êtes intéressé à la science?

J'ai toujours été intéressé par les sciences. Je pense qu'en fin de compte, ce qui m'a propulsé vers une carrière scientifique, c'est mon expérience de recherche à l'Université de Californie., San Diego. Le mentorat que j'ai reçu du Dr. Joshua Bloomekatz m'a aidé à développer la capacité de raisonner scientifiquement et à apprécier les opportunités de croissance professionnelle. J'ai appris de lui comment concevoir des expériences pour répondre à des questions scientifiques importantes. Nous avons souvent eu de longues discussions sur l'orientation de mon projet. Il m'a aidé à comprendre la collection d'observations provenant de différentes sources et a nourri ma propre réflexion indépendante., J'ai commencé à me considérer comme contribuant un jour à la réflexion scientifique en tant que médecin-scientifique.

Pendant votre formation au NIH, vous avez travaillé sur un projet pour trouver de nouveaux traitements utilisant le poisson zèbre. Qu'avez-vous trouvé passionnant et stimulant dans l'étude du poisson zèbre?

La plupart des gens connaissent les souris, qui sont souvent utilisés en science pour trouver et tester de nouveaux médicaments. Travailler avec des souris nécessite beaucoup de travail pour avoir suffisamment d'animaux pour une expérience. Poisson zèbre, d'autre part, peut produire des centaines de descendants après un cycle de reproduction. Le poisson zèbre pond ses œufs directement dans l'eau, ce qui facilite également leur étude peu de temps après leur éclosion. Un peu étonnamment,les enzymes de poisson zèbre qui manipulent l'acide propionique sont très similaires aux enzymes chez l'homme. Ces deux propriétés du poisson zèbre en font un modèle passionnant pour étudier une maladie comme l'acidémie propionique.

L'une des parties les plus difficiles de mes recherches sur le poisson zèbre était leur taille. La progéniture de poisson zèbre est très petite, mesurant moins d'un quart de pouce. J'ai dû passer beaucoup de temps à regarder les poissons zèbres au microscope et apprendre à les déplacer sans les blesser. Cela peut être difficile car ces petits animaux sont fragiles à ce jeune âge.

Pouvez-vous nous parler de votre projet PA?

Plus tôt dans mon travail, nous avons pu obtenir du poisson zèbre, qui avait des mutations dans les gènes liées à l'acidémie propionique. J'avais besoin de comprendre ce que l'acidémie propionique fait au poisson zèbre. Nous avons pu montrer que l'acidémie propionique chez le poisson zèbre ressemble beaucoup à la maladie que nous voyons chez les patients. Les poissons atteints d'acidémie propionique avaient un faible appétit, n'a pas bien grandi, et avait du mal à bouger. Utiliser des outils génétiques spéciaux, nous avons ensuite tenté de changer la façon dont le poisson zèbre traitait l'acide propionique et les aidait à survivre plus longtemps. Nos résultats préliminaires se révèlent prometteurs, mais il reste encore du travail à faire.

Quels sont vos projets après avoir terminé votre formation aux NIH?

Le programme NIH postbac est une bourse de recherche à temps plein pour les étudiants qui ont récemment terminé un baccalauréat et envisagent une carrière en sciences ou en médecine. J'ai eu la chance de rejoindre le Dr. Laboratoire de Charles Venditti 2 il y a des années pour travailler sur le projet de poisson zèbre sous le Dr. Oleg Shchelochkov. J'ai vraiment apprécié mon expérience post-bac. Regard sur le passé 2 years, Je sens le laboratoire, et en particulier le mentorat du Dr. Shchelochkov, a facilité et nourri ma croissance en tant que futur médecin-scientifique avec des racines dans la recherche sur l'acidémie propionique. En 2019 J'ai postulé à des programmes de MD / PhD dans plusieurs universités américaines. Après avoir voyagé dans plus d'une demi-douzaine d'États et interviewé dans de nombreuses universités fantastiques, J'ai finalement décidé du programme de formation médecin-scientifique à l'Université du Minnesota. Pendant que je planifie ma transition vers le programme, Je recherche actuellement des manteaux d'hiver.