Sintesi della conferenza sull'educazione familiare PA/MMA

Il 4 marzo, la Propionic Acidemia Foundation ha collaborato con il Lurie's Children's Hospital per una conferenza familiare combinata PA/MMA. Siamo stati in grado di incontrarci nel loro centro conferenze. Famiglie della zona di Chicago, così come, famiglie del Wisconsin, Indiana, Missouri, California, e il Michigan erano presenti. Thankfully, la neve prevista non è arrivata con i partecipanti. Durante i pasti e tra una presentazione e l'altra le famiglie hanno potuto incontrarsi. C'era una ricchezza di informazioni condivise tra le famiglie.

Dott. Prada e Baker hanno fornito una panoramica dell'acidemia propionica e dell'acidemia metilmalonica. Madi Hankins, un consulente genetico, ha tenuto una presentazione Valutazione del rischio e pianificazione familiare. Ha spiegato la probabilità di avere un figlio con PA/MMA, diverse opzioni per il test in utero per determinare se un feto ha PA, possibilità di riproduzione assistita, e adozione.

A pranzo, Carlo Abate, uno specialista della vita infantile, ha condotto una sessione di discussione sulla cura del caregiver. All'interno di piccoli gruppi, i partecipanti hanno discusso di cura di sé e suggerimenti & trucchi per trattare con PA/MMA. Alcune delle cure di sé che le persone hanno menzionato come aiuto per far fronte allo stress lo erano: in sella a una moto, maglieria, corsa, consapevolezza, e yoga.

Carolyn Serbinski, un consulente genetico ha fornito una panoramica sui registri e sui test clinici. Anna Kozek, un dietologo, ha tenuto una presentazione sulla Nutrizione in PA/MMA.

Brittany Smith, Il tesoriere della PAF ha parlato della preparazione alle emergenze e ha introdotto il taccuino aggiornato per la cura della PAF e il nuovo manuale sulla preparazione alle emergenze per le persone con acidemia propionica/acidemia metilmalonica.

Brenden Pragasam, fratello di Aidan con PA, ha potuto dare a tutti una panoramica del prototipo di piccola pompa di alimentazione che sta sviluppando.

Siamo grati per il supporto del CoA, Moderna, HemoShear, e Nutricia per aver sponsorizzato la conferenza. Siamo stati fortunati ad avere Garrett Austin che ha scattato delle foto all'evento. The Penny's Purpose ha fornito coperte fatte a mano ai presenti. Zoia Pharma ha fornito alimenti a basso contenuto proteico che i partecipanti hanno potuto portare a casa con sé. Cambrooke ha fornito patatine e pasta a basso contenuto proteico.

©Garrett Wade Austin

PI: Pawel Swietach, Professore di Fisiologia, Dipartimento di Fisiologia, Anatomia & Genetica, università di Oxford, Inghilterra

“Nuovo paradigma per alleviare le conseguenze cardiache dell'acidemia propionica: deviando il propionato in eccesso verso il deposito di beta-alanina del cuore ".

Nella primavera del 2023, PAF ha assegnato una nuova sovvenzione di $50,000 for 6/1/2023-5/31/2024

Cosa possono dirci i topi PA sui nuovi modi per attenuare la tossicità del propionato nel cuore?

Grazie al generoso sostegno della Propionic Acidemia Foundation, nostro laboratorio di ricerca a Oxford, UK, ha aderito agli sforzi globali per trovare nuovi trattamenti per il propionico
acidemia (PA). Sono lieto di annunciarlo all'inizio di quest'anno, la nostra proposta per un progetto di continuazione è stata finanziata. A nome del mio gruppo, Voglio ringraziare il consiglio della PAF ei donatori per il loro sostegno.

Questo articolo fornisce alcune informazioni sui nostri recenti risultati e progetti futuri. Il nostro gruppo si interessò alla PA in giro 2015, quando ci siamo resi conto che il nostro
l'esperienza nella ricerca cardiaca potrebbe aiutare le famiglie colpite da PA. Come scienziato, Credo che il nostro lavoro sia un servizio alla comunità, ed è quindi nostro obbligo raggiungere coloro che possono beneficiare delle nostre conoscenze scientifiche. Per molti anni, stavamo studiando gli effetti dell'acidità sul cuore nel contesto più ampio delle malattie cardiache, quali ischemia e ipertrofia. Abbiamo pensato che i prossimi passi dovrebbero considerare cosa succede nelle rare forme di acidosi che derivano da disturbi metabolici ereditari. Tra le acidemie organiche, abbiamo sentito di poter contribuire allo studio della PA, perché l'anione organico che si accumula (propionato) aveva azioni potenti accanto all'acidità. Ci siamo collegati con CLIMB, un'associazione con sede nel Regno Unito che sostiene le famiglie affette da errori congeniti del metabolismo, per capire come possiamo utilizzare la nostra esperienza per affrontare alcuni dei problemi urgenti che devono affrontare i pazienti affetti da PA. CLIMB ha fornito un finanziamento iniziale che ha avviato la nostra ricerca e ci ha messo in contatto con i colleghi del Great Ormond Street Hospital, dove molti bambini affetti da malattie rare ricevono cure. Il finanziamento di CLIMB ci ha permesso di raccogliere dati pilota, che ha costituito la base di una proposta per un progetto di ricerca di dottorato. Un dottorando, Parco K.C, ha intrapreso questo progetto, nonostante tutti i rischi percepiti associati allo studio delle malattie rare. KC ha intrapreso sforzi eroici per caratterizzare gli effetti del propionato sul cuore. I risultati sono stati promettenti e abbiamo deciso di fare un altro investimento strategico: portando un modello murino di PA a Oxford con l'aiuto di Michael A. Barry negli Stati Uniti e Lourdes Desviat in Spagna. Questa connessione è stata possibile grazie a PAF! Il mantenimento dei topi è molto costoso, ma il costo era ben giustificato sulla base della qualità dei dati raccolti da KC.

La pietra miliare successiva è stata la nostra collaborazione con Tom Milne, professore di ematologia a Oxford e Nick Crump, che ora è un ricercatore indipendente a Londra. Abbiamo rapidamente
ha capito che le nostre competenze combaciano e che possiamo fare scoperte importanti nel campo della PA. È così che abbiamo intrapreso un progetto per studiare gli effetti del propionato sugli scaffold a base proteica che contengono il DNA. Queste strutture, chiamato istoni, regolare l'attività dei geni, passare da uno stato "on" a uno "off".. Abbiamo scoperto che i topi affetti da PA subiscono profondi cambiamenti nei geni che sono rilevanti per la contrazione cardiaca. così, abbiamo dimostrato che una malattia di un gene specifico (here, codifica per propionil CoA carbossilasi) provoca una miriade di cambiamenti secondari nell'espressione genica: un nuovo paradigma nelle malattie ereditarie. Gli esperimenti che studiano gli scaffold del DNA sono complessi e costosi, ma ci siamo riusciti
perseguirli con l'aiuto di PAF.

Gli sforzi scientifici sono progettati per essere guidati da ipotesi, ma molti (troppi?) le scoperte nascono per caso. Questo è sia una fonte di frustrazione, a causa del
percezione che le cose belle accadano per caso, ed eccitazione, perché quando accadono le scoperte, portano molta gioia. Il meticoloso lavoro di laboratorio di KC ha portato a una sorprendente scoperta che i cuori dei topi PA maschi sono colpiti meno gravemente di quelli delle femmine. Questo è sorprendente perché entrambi i sessi portano lo stesso difetto genetico. Pensiamo che questo sia importante
perché suggerisce che i topi maschi devono avere una sorta di meccanismo protettivo che manca nelle femmine. Sfruttare questo fenomeno naturale potrebbe costituire la base di nuove terapie per le persone affette da PA. Per esempio, se i topi PA maschi hanno un mezzo per ridurre la tossicità del propionato, vogliamo sapere qual è questo meccanismo, e come possiamo
implementarlo nei pazienti PA.

La nostra scoperta è avvenuta confrontando le risposte di espressione genica alla PA nei topi maschi e femmine utilizzando la tecnologia chiamata RNAseq. Questo metodo conta il numero di
"messaggi" emessi dai geni che istruiscono la cellula a produrre proteine. Alcuni di questi messaggi vengono emessi erroneamente perché codificano per proteine ​​che non dovrebbero essere prodotte, o sono realizzati nella quantità sbagliata. Abbiamo osservato che i cambiamenti aberranti nel livello del messaggio erano più prevalenti nei topi femmina. Con Tom e Nick, abbiamo collegato questo al modo in cui
il propionato agisce chimicamente sugli istoni. I cuori di topo femmina affetti da PA avevano livelli più elevati della forma reattiva di propionato, chiamato propionil-CoA. Usando una tecnica chiamata
immunoprecipitazione della cromatina, abbiamo scoperto che i topi femmina soffrivano di modifiche chimiche più gravi agli istoni, che fa sì che i loro cuori si impegnino nel
suddette alterazioni dell'espressione genica. Coerentemente con questi cambiamenti fondamentali a livello molecolare, abbiamo scoperto che la contrazione cardiaca era compromessa in modo più significativo nei topi PA femmina.

Volevamo capire in che modo i topi PA maschi ottengono il loro effetto protettivo. Per risolvere questo problema, abbiamo elaborato i nostri campioni per l'analisi da parte del nostro collega di Oxford, Giacomo
McCullagh. James fornisce l'accesso a un metodo, chiamata metabolomica, che misura ogni principale metabolita nel cuore, e ci permette di cercare modelli. Questo è normalmente molto
costoso da gestire, e siamo grati al suo team per averci concesso del tempo per il suo set-up. I dati di James hanno confermato che i topi femmina avevano canonicamente cambiamenti più profondi nei metaboliti
associato alla PA. Gli stessi dati hanno rivelato qualcosa di sconcertante: che una specifica classe di sostanze appare più abbondante nei maschi che nelle femmine. Siamo rimasti sorpresi perché
tali sostanze sono state finora considerate piuttosto inerti. Tuttavia, ulteriori misurazioni hanno dimostrato che queste sostanze associate agli uomini sono ben lungi dall'essere spettatori inerti: Essi
può spiegare perché i topi maschi hanno un certo grado di protezione dalla PA. Queste sostanze sono, Infatti, un serbatoio di aminoacidi in grado di assorbire il propionato in eccesso. Ciò significa che
i livelli di propionato possono essere tamponati da questa "spugna" protettiva e ridurre il carico della malattia.

So far, abbiamo presentato il lavoro in incontri a Berlino ea Budapest. KC ha persino vinto un premio per il suo discorso scientifico! Stiamo ora preparando un manoscritto per la pubblicazione in una rivista scientifica
journal. Il nostro prossimo passo è studiare questo percorso in modo più dettagliato, prima nei topi, e poi nei pazienti con PA. Questo è il modo in cui utilizzeremo i finanziamenti PAF. Il nostro piano per il prossimo anno è quello di caratterizzare questo sistema tampone, e cercare modi per costringerlo a operare a un ritmo maggiore, in modo che il propionato venga assorbito prima che possa causare danni. Questo è un primo ma necessario passo per convincere la comunità scientifica che la nostra ipotesi è valida e che sono giustificati ulteriori sforzi per cercare trattamenti basati sull'idea della "spugna propionata".. Il motivo per cui siamo ottimisti su questo, è perché il tampone propionato potrebbe essere attivato da cambiamenti nella dieta, piuttosto che la terapia genica. Questo è importante perché non tutti i pazienti affetti da PA si qualificano per la terapia genica, anche negli studi clinici. I trattamenti basati sulla dieta hanno spesso un percorso accelerato per l'approvazione da parte delle autorità.

Last year, siamo stati lieti di avviare un progetto con una società con sede a Oxford chiamata EVOX Therapeutics che sviluppa modi per fornire farmaci alle cellule utilizzando piccole particelle,
chiamati esosomi, che sono prodotti naturalmente dal corpo. Abbiamo presentato le nostre idee sulla PA, e l'azienda è stata felice di collaborare. Questa è stata una svolta per noi, Perché
il sostegno dell'industria è essenziale per far progredire la nostra ricerca verso il mercato. Per fortuna il meraviglioso team di EVOX ha supportato incredibilmente le nostre idee. Nel futuro prossimo, speriamo di fornire buone notizie su modi migliori per consegnare i farmaci direttamente dove sono necessari nei pazienti affetti da PA.

Mentre la nozione di ricerca come servizio fa parte del tessuto che fa di me uno scienziato, Sono anche realista riguardo alle sfide che dobbiamo affrontare per far funzionare la ricerca.
La scienza è uno sport di squadra che si basa sulla fidelizzazione delle persone più brillanti. Gli scienziati dedicano molte ore in laboratorio, affrontare le prospettive di molti esperimenti falliti affiancati da momenti di
euforia quando le cose funzionano come previsto (o meglio ancora... quando succede qualcosa di sorprendente). Today, molti dei nostri scienziati più brillanti non possono continuare le loro ambizioni perché
della mancanza di fondi. I tuoi contributi fanno la differenza. Anche se un progetto non mantiene ciò che promette sulla carta, ha ancora consentito il più alto livello di formazione per
scienziati che continueranno a perseguire problemi tempestivi che riguardano la nostra salute e il nostro benessere. Le malattie rare lo sono, Purtroppo, basso nell'elenco delle priorità delle agenzie di finanziamento nazionali e internazionali già tese. Organizzazioni come PAF svolgono un ruolo essenziale nel fornire opportunità di finanziamento che altrimenti non ci sarebbero. Ci auguriamo che segnalando nuovi modi di pensare alla PA, possiamo attirare maggiore attenzione da parte dei principali finanziatori nell'area delle acidemie organiche.

Grazie ai valorosi sforzi compiuti dalle famiglie PAF, membri del consiglio, volunteers, e donatori, questa ricerca è stata possibile. Grazie per il vostro sostegno, e siamo rimasti sintonizzati.
Non esitate a contattarci per ulteriori informazioni.

Pawel Swietach
Professore di Fisiologia
Dipartimento di Fisiologia, Anatomia & Genetica
università di Oxford

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