Author Archives: Jill Chertow

PAF Grant Maclean

PAF Awards $50,000 Nuova borsa di ricerca

Ken Maclean, Dottorato di Ricerca, Università del Colorado Denver

“Trattamento di chaperone chimico per ripristinare l'attività degli enzimi nelle mutazioni pieghevoli della carbossilasi propionil-Co-A: Verso una strategia terapeutica personalizzata nell'acidemia propionica (PA)" - In estate 2020, PAF assegnato un $50,000 concedere.”

Propionico acidemia (PA) è una grave malattia potenzialmente letale per la quale attualmente non esiste un trattamento veramente efficace. La malattia è causata dalla mutazione in uno dei due geni che codificano per l'enzima propionil-carbossilasi CoA (PCC). Questo enzima è composto da due diverse proteine ​​che si piegano l'una attorno all'altra in una struttura complessa con sei di ciascuna di queste due molecole. Questa è una struttura molto insolita e complessa per un enzima metabolico e un recente lavoro nel nostro laboratorio ha scoperto che una serie di mutazioni specifiche che causano PA causano problemi interferendo con il processo di ripiegamento e / o assemblaggio delle proteine ​​che porta a un enzima non funzionale e quindi la malattia. Nelle cellule, le proteine ​​con complicati schemi di piegatura sono spesso assistite nel loro ripiegamento da altre proteine ​​chiamate chaperone. Abbiamo osservato che un certo numero di forme mutanti di PCC possono essere ripristinate alla normale attività se sono aiutate a piegare correttamente usando queste proteine ​​chaperone. Nel nostro studio, esamineremo una serie di sostanze chimiche che possono anche fungere da accompagnatori e aiutare con il ripiegamento delle proteine ​​al fine di ripristinare la piena attività nelle forme mutanti di PCC. Questo lavoro si svolgerà inizialmente in un sistema di espressione di PCC batterico per identificare composti promettenti e quindi in base ai progressi, passare al trattamento delle cellule derivate da pazienti PCC umani. Questi studi hanno il potenziale per servire come primo passo iniziale nella progettazione razionale di una strategia medica personalizzata per pazienti con mutazioni specifiche che causano PA.

Sintesi della ricerca PAF Elango

PAF Awards $44,253 Nuova borsa di ricerca

Rajavel Elango, Dottorato di Ricerca, Università della Columbia Britannica

“Ottimizzare gli aminoacidi negli alimenti medici per gestire l'acidemia propionica "

Acidemia propionico (PA) è principalmente causato da un difetto enzimatico, propionyl-CoA carboxylase (PCC), nella via catabolica della valina, isoleucina e altri precursori propiogenici. La gestione dietetica della PA dipende principalmente dalla restrizione proteica dal cibo per ridurre l'apporto di aminoacidi propiogenici, e l'uso di alimenti medici speciali. Questi alimenti medici contengono tutti gli amminoacidi e i nutrienti essenziali, ma nessun composto propiogenico. Recentemente, sono state sollevate preoccupazioni riguardo al loro uso, a causa del contenuto sbilanciato degli aminoacidi a catena ramificata (BCAA) – alto contenuto di leucina, a minima o nessuna valina e isoleucina. La miscela squilibrata di BCAA influisce negativamente sulle concentrazioni plasmatiche di valina e isoleucina, ed è stato proposto di influenzare la crescita nei pazienti pediatrici con PA.

In uno studio retrospettivo di storia naturale in corso (n = 4), pazienti con PA trattati nel nostro centro dalla nascita (o diagnosi) a 18 anni, abbiamo osservato che una maggiore assunzione di cibo medico (rispetto alle proteine ​​intatte) si traduce in punteggi Z ht-for-age più bassi. Sulla base di questi dati pilota, proponiamo che sia immediatamente necessario determinare le quantità ottimali di leucina presenti negli alimenti medici.

Dunque, gli obiettivi specifici del presente studio sono:

  1. Studi di isotopi stabili
    1. Determinare il rapporto ideale tra BCAA nei bambini usando il metodo di amminoacido indicatore basato su isotopo stabile per ottimizzare la sintesi proteica in un approccio a prova di principio.
    2. Testare il rapporto tra BCAA usando lo stesso metodo stabile basato sull'isotopo nella nostra coorte di pazienti PA per determinare l'impatto sulla sintesi proteica, e risposte al metabolita plasmatico.
  2. Determinare l'impatto dell'uso del naturale (intatto) vs formula (cibo medico) proteina su antropometrica, risultati biochimici e clinici attraverso uno studio retrospettivo di storia naturale su pazienti con PA trattati all'ospedale pediatrico BC.

Le recenti linee guida dietetiche per la PA stanno scoraggiando la dipendenza dagli alimenti medici come unica fonte dietetica. Tuttavia, la maggior parte delle persone con PA sono a rischio di malnutrizione e dipendono da questi alimenti medici come fonte di energia e proteine ​​facilmente tollerabile. così, la determinazione del rapporto ottimale di BCAA negli alimenti medici PA è necessaria per ottimizzare la sintesi proteica, promuovere l'anabolismo, crescita e prevenire l'accumulo di metaboliti tossici.

Il nostro laboratorio, equipaggiato con l'uso di nuovi traccianti isotopici stabili per esaminare il metabolismo di proteine ​​e aminoacidi, è ideale per affrontare la questione del rapporto BCAA ideale da utilizzare per la gestione dietetica della PA e potenzialmente avere un impatto sugli esiti sanitari.

 

attesa PAF 2019 Abbott Nutrition Conference

17esimo Abbott Conference metabolica: I progressi nella gestione dei disturbi metabolici ereditati,,en,Con Marisa Cotrina,,co,PAF membro del consiglio,,en,Sommario,,en,Abbott Nutrition invitato propionico Acidemia Fondazione,,en,per partecipare alla conferenza annuale nutrizione metabolica lo scorso marzo nella Isle of Palms,,en,Carolina del Sud,,en,Questa conferenza riunisce dietologi da tutto il paese e in Canada per discutere i progressi e le sfide nel trattamento dei disturbi metabolici ereditari,,en
Memphis, TN 30 maggio-giugno 1, 2019
Da Brittany S Smith, PAF Consigliere & Tesoriere

PAF ha avuto un tavolo 2019 ABBOTT Conference metabolica.

Ci sono state diverse presentazioni e dibattiti che sono stati rilevanti per la comunità PA. Il primo è stato Dr. Fare Sufi, MD, da Sheffield, UK, che ha parlato a Acidemie Organic. Ha descritto come lei ha osservato i suoi pazienti in una crisi metabolica e che il loro fegato può ingrandire molto rapidamente. Dr. Yap anche descritto come lei ha usato Carbaglu all'interno di una situazione di crisi e ha portato i livelli di ammoniaca verso il basso i suoi pazienti. Il farmaco è stato anche dimostrato di migliorare la qualità della vita dei pazienti con PA di usare il farmaco, questo è stato dimostrato utilizzando il PedsQL, una qualità di strumento di indagine vita. Carbaglu è stato utilizzato in Europa da oltre 15 years.

Tre dietologi hanno dato una presentazione congiunta sulla preparazione di emergenza, dettaglio l'impatto dei disastri naturali sulle cliniche e il personale e anche le famiglie servite da loro cliniche. Amy Cunningham, RD; Suzanne Hollander, RD; e Heather Saavedra, RD, ogni calamità naturali dettagliate che hanno avuto nelle loro zone del paese, che hanno incluso gli incendi di bosco, uragani, allagamento, siccità, e terremoti. Essi non solo hanno influenzato le famiglie, ma le operazioni clinica. In alcuni casi, l'ospedale e le cliniche sono state chiuse per mesi. Families, too, erano significativamente influenzato e in un caso, una famiglia che utilizza una delle cliniche aveva solo 5-10 minuti per fuggire la loro casa. Complessivamente, hanno indicato la necessità di tutte le cliniche metaboliche e uffici di screening neonatale per creare piani di preparazione alle emergenze, così come, aiutare le famiglie colpite per preparare pure.

L'ultima sessione che volevo citare stata una sessione dibattito in cui un team di medici e dietisti ciascuno doveva discutere un lato di un suggerimento di trattamento. Uno era il trapianto di fegato e se per incoraggiare o scoraggiare una famiglia metabolica per indagare il trapianto di fegato. Mentre il dibattito è stato interessante, la discussione che ne seguì fu toccante; erano aperti per essere corretto se si fossero errati fatti, uno è utilizzando i fegati da quelli con PA e UCDs in un trapianto “domino”, e l'altro era che tutti raccomandati incoraggiando le loro famiglie per cercare informazioni e andare giù un percorso di trattamento se i genitori sentivano che era quello che era meglio.

 

Le linee guida nutrizionali per l'acidemia propionica sono ora pubblicate

Grandi notizie - Sono ora pubblicate le "Linee guida nutrizionali per l'acidemia propionica"!

Il Comitato per le linee guida nutrizionali è lieto di annunciare che il gruppo di lavoro sull'acidemia organica ha pubblicato il documento "Acidemia propionica (PUNTELLO) Linee guida nutrizionali ”nel mese di febbraio, 2019 problema di Genetica molecolare e metabolismo. L'articolo è disponibile e può essere scaricato gratuitamente a https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2019.02.007.

Pubblicazione delle linee guida nutrizionali PROP / PA in Genetica molecolare e metabolismo porta le ultime prove- e raccomandazioni sulla gestione della nutrizione basate sul consenso all'attenzione dei medici, researchers, decisori politici, assicuratori, e pazienti.

Il nuovo Forniscono linee guida per la gestione della nutrizione per PROP / PA:

  • Nuove direzioni comprese:
    • Una maggiore enfasi sui bisogni nutrizionali come l'assunzione di nutrienti, interventi nutrizionali, integrazione, ecc.
    • Meno enfasi sulla gestione medica che è stata trattata in pubblicazioni precedenti;
    • Argomenti aggiuntivi come il monitoraggio per garantire l'adeguatezza nutrizionale, problemi nutrizionali con gravidanza e allattamento, gestione nutrizionale per complicanze secondarie come la pancreatite, e infine una sezione che affronta il trapianto di fegato e la gestione nutrizionale prima, during, e dopo la procedura.

 

Due pezzi orientati al consumatore, Frequently Asked Questions and a Riepilogo del consumatore, fornire ai pazienti e alle famiglie le informazioni da utilizzare quando interagiscono con i loro fornitori. Il riepilogo evidenzia le raccomandazioni chiave e suggerisce domande che i pazienti e le famiglie potrebbero voler discutere con il team metabolico.

  • Quando i pazienti e gli operatori sanitari (HCP) avere le stesse informazioni, possono lavorare insieme come una squadra per identificare il trattamento migliore per la situazione del paziente.
  • Puoi accedere a questi pezzi al Genetic Metabolic Dietitians International (GM) o siti web di Southeast Genetics Network situati in http://www.Southeastgeneticsnetwork.org/ngp e http://www.GMDI.org
  • Le nuove linee guida dovrebbero portare a una maggiore coerenza dell'assistenza tra i centri.
    • Ci sono diverse importanti risorse incluse nelle linee guida, comprese le assunzioni di nutrienti raccomandate, programmi di monitoraggio, e tabelle degli interventi nutrizionali.
    • È disponibile un sito Web che fornisce tutte le risorse e i riferimenti utilizzati per sviluppare le linee guida in modo che i medici e gli altri possano ottenere prontamente le informazioni di base relative alle linee guida sui siti Web sopra elencati.
    • Il metodo di sviluppo delle linee guida ha utilizzato prove dalla ricerca pubblicata, letteratura medica basata sulla pratica e processi di consenso degli esperti.

SIMD 2019

PAF a SIMD 2019

Jill Chertow e Maria L. Cotrina rappresentato PAF e la Comunità PA presso la Società per le Malattie metaboliche ereditarie (SIMD) 41st Annual Meeting aprile 6-9, 2019 a Bellevue, Washington. Acidemia Fondazione propionico (PAF) partners with the National Urea Cycle Disorders Foundation (NUCDF) in sharing an exhbition booth.

Maria L. Cotrina condiviso la sua Poster su “Alta incidenza di autismo / ASD in propionico Acidemia: Dati dal propionico Acidemia e disturbi del ciclo dell'urea Registri.”

 

 

Arianna F. Anzmann, MS ha ricevuto il SIMD Founders Award (Miglior Presentazione orale da un Apprendista). La sua presentazione “Multi-omiche studi in modelli cellulari derivati ​​da pazienti e CRISPR-A cura di Methylmalonc Acidemia e propionico Acidemia Reveal Dysregulation fo Serina Metabolismo: Nuove direzioni per cellulari Patogenesi nei disturbi del Branch catena Amino Acid Metabolism.” è stato il risultato di a 2017 PAF assegnato sovvenzioni a Hilary Vernon, MD, Dottorato di Ricerca, Johns Hopkins University per il progetto “Targeting Serine and Thiol Metabolism in Propionic Acidemia”.

Propionico Acidemia Foundation Research Grant – Richard

PAF Awards $33,082.12 Assegno di ricerca in 2019

PAF Awards $30,591 Continuation Grant in 2020

Eva Richard, Dottorato di Ricerca, Universidad Autonoma de Madrid, Spagna

“Cardiomiociti derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte come un nuovo modello di sviluppo terapia in acidemia propionica”

La comprensione dei meccanismi cellulari e molecolari che si verificano nelle malattie genetiche è essenziale per la ricerca di nuove strategie per la loro prevenzione e trattamento. In questo contesto, cellule staminali pluripotenti indotte (IPSC) offrire opportunità senza precedenti per la modellazione di malattie umane. Uno dei poteri fondamentali della tecnologia COPSI sta nella competenza di queste cellule di essere diretto a diventare qualsiasi tipo di cellula del corpo, consentendo così ai ricercatori di esaminare meccanismi della malattia e identificare e testare nuove terapie in tipi cellulari pertinenti.

L'obiettivo principale di questo progetto è focalizzato sulla generazione di cardiomiociti COPSI derivate umane (hiPSC-CMS) da acidemia propionico (PA) pazienti come un nuovo modello cellulare umano per il disease.In PA, sintomi cardiaci, cioè disfunzione cardiaca e aritmie, sono stati riconosciuti come complicanze ad insorgenza tardiva progressive con conseguente una delle principali cause di mortalità per malattia. Utilizzando hiPSC-CM studieremo processi cellulari, come ad esempio la funzione mitocondriale e lo stress ossidativo, che sono stati riconosciuti come contributori principali per PA fisiopatologia. Inoltre, il nostro scopo è quello di svelare nuovi percorsi modificati con tecniche ad alta produttività come RNA-Seq e analisi miRNA. Esamineremo anche i potenziali effetti benefici di un antiossidante e un attivatore di biogenesi mitocondriale in cardiomiociti PA. I risultati che derivano da questo progetto saranno rilevanti per la malattia permettono di approfondire i processi biologici coinvolti, e quindi fornire strumenti e modelli per l'identificazione di nuovi trattamenti adiuvanti per PA.

Aggiorna aprile 2020 – Eva Richard PhD

Grazie all'acidemia propionica (PA) fondazione, abbiamo sviluppato un nuovo modello cellulare di PA basato su cellule staminali pluripotenti indotte (IPSC) con l'obiettivo di definire nuovi patomeccanismi della PA che potrebbero essere potenziali bersagli terapeutici. tradizionalmente, malattia fisiopatologia è stato studiato in linee cellulari immortalizzate o umani e in modelli animali. Unfortunately, le cellule immortalate spesso non rispondono poiché le cellule primarie ei modelli animali non ricapitolano esattamente i sintomi clinici dei pazienti. So far, pazienti-derivati ​​fibroblasti sono stati utilizzati principalmente come modelli cellulari in PA per la loro disponibilità e robustezza, ma hanno limitazioni importanti. La possibilità di riprogrammare le cellule somatiche per iPSCs ha rivoluzionato il modo di modellare malattie umane. Per studiare le malattie rare,
modelli di cellule staminali portatori di mutazioni specifiche del paziente sono diventati molto importante in quanto tutti i tipi di cellule possono essere differenziate dalle iPSCs.

Abbiamo generato e caratterizzato due linee iPSC da fibroblasti derivati ​​da pazienti con difetti nei geni PCCA e PCCB; e un controllo isogenico in cui la mutazione del paziente PCCB è stata geneticamente corretta utilizzando la tecnologia CRISPR / Cas9. Queste linee iPSC sono state differenziate con successo in cardiomiociti,
e la loro presenza è stata facilmente stabilita dall'osservazione visiva di regioni in contrazione spontanea e dall'espressione di diversi marker cardiaci. I cardiomiociti derivati ​​da PCCA iPSC hanno mostrato un ridotto consumo di ossigeno, un accumulo di corpi residui e goccioline lipidiche, e una maggiore biogenesi ribosomiale. Inoltre, abbiamo riscontrato un aumento dei livelli proteici di HERP, GRP78, GRP75, Suggerendo SIG-1R e MFN2
stress del reticolo endoplasmatico e perturbazioni del calcio in queste cellule. Abbiamo anche analizzato una serie di miRNA arricchiti di cuore precedentemente trovati deregolamentati nel tessuto cardiaco di un modello murino PA e confermato la loro espressione alterata.

Il presente studio rappresenta il primo rapporto sulla caratterizzazione dei cardiomiociti derivati ​​da iPSC generati dalla riprogrammazione dei fibroblasti dei pazienti con PA. I nostri risultati forniscono la prova che diversi meccanismi patologici possono avere un ruolo rilevante nella disfunzione cardiaca, una complicanza comune nella malattia di PA. Questo nuovo modello di PA cellulare offre un potente strumento per svelare il meccanismo della malattia e, potenzialmente, per abilitare la droga
screening / test antidroga. Nonostante il miglioramento della terapia negli ultimi decenni, l'esito dei pazienti con PA è ancora insoddisfacente, evidenziando l'esigenza di valutare nuove terapie volte a prevenire o alleviare i sintomi clinici. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare il contributo dei meccanismi identificati in questo lavoro al fenotipo cardiaco e come questa conoscenza possa aiutare a formulare una terapia terapeutica più personalizzata
strategie future.

Ringraziamo sinceramente la Propionic Acidemia Foundation per il supporto della nostra indagine, che si è tradotta in un'esperienza davvero motivante per noi, sentendo di appartenere alla famiglia di ricercatori della PA. Il finanziamento che abbiamo ricevuto ha portato a importanti progressi nella fisiopatologia della PA, e il nostro obiettivo è continuare questa ricerca nel prossimo futuro.

aggiornamento di settembre 2019 – Eva Richard PhD

V'è una necessità clinica insoddisfatta di sviluppare terapie efficaci per acidemia propionico (PA). I progressi nella terapia di supporto a base di restrizione dietetica e la supplementazione di carnitina hanno permesso ai pazienti di vivere oltre il periodo neonatale. Tuttavia, il risultato globale rimane scarsa nella maggior parte dei pazienti, che soffrono di numerose complicazioni legate alla progressione della malattia, Tra questi alterazioni cardiache, una delle principali cause di morbilità e mortalità PA. In our research, abbiamo sviluppato un nuovo modello di cellulare di PA a base di cellule staminali pluripotenti indotte (IPSC) con l'obiettivo di definire nuovi percorsi molecolari coinvolti nella fisiopatologia della PA, che sarebbe potenziale trattamento mira.

tradizionalmente, malattia fisiopatologia è stato studiato in linee cellulari immortalizzate o umani e in modelli animali. Unfortunately, immortalizedcells spesso non rispondono celle come primario e modelli animali non esattamente ricapitolano i sintomi dei pazienti. So far, I pazienti ad derivati ​​fibroblasti sono stati modelli cellulari principalmente utilizzato così come in PAdue a theiravailability e robustezza, ma hanno limitazioni importanti.

La possibilità di riprogrammare le cellule somatiche per iPSCs ha rivoluzionato il modo di modellare malattie umane. Per studiare le malattie rare, modelli di cellule staminali portatori di mutazioni specifiche del paziente sono diventati molto importante in quanto tutti i tipi di cellule possono essere differenziate dalle iPSCs. Abbiamo generato e caratterizzato due linee IPSC da fibroblasti di pazienti-derivati ​​con difetti PCCA e PCCB genes. Queste linee IPSC possono essere differenziati in cardiomiociti che imitano le caratteristiche tessuto-specifici della malattia. La presenza di cardiomiociti PA è facilmente stabilita mediante osservazione visiva delle regioni spontaneamente amministrazioni, e l'espressione di diversi marcatori cardiaci. Abbiamo osservato che i cardiomiociti PCCA-deficienti presentano un incremento dei prodotti di degradazione e di gocce lipidiche, e presentano disfunzione mitocondriale rispetto alle cellule di controllo. Abbiamo scoperto ulteriormente la down-regolazione di diversi miRNA in cardiomiociti PCCA rispetto ai controlli quelle, e più bersagli miRNA sono attualmente oggetto di analisi per indagare sottostanti meccanismi patologici cellulari. Interestingly, abbiamo effettuato diversi esperimenti per analizzare l'effetto dell'attivatore biogenesi mitocondriale, composto MIN-102 (PPAR agonisti, derivato di pioglitazone) in cardiomiociti.

I risultati preliminari hanno mostrato un aumento nelle cellule PCCA e di controllo del consumo di ossigeno rateof. In our next steps, abbiamo in programma di completare l'analisi della linea cardiomiociti PCCA, caratterizzare cardiomiociti PCCB e approfondire il potenziale terapeutico di MitoQ e MIN-102 composti.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

Aggiornamento marzo 2020

"I cardiomiociti derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte come nuovo modello per lo sviluppo della terapia nell'acidemia propionica."

Eva Richard, Associate Professor

V'è una necessità clinica insoddisfatta di sviluppare terapie efficaci per acidemia propionico (PA). I progressi nella terapia di supporto a base di restrizione dietetica e la supplementazione di carnitina hanno permesso ai pazienti di vivere oltre il periodo neonatale. Tuttavia, il risultato globale rimane scarsa nella maggior parte dei pazienti, che soffrono di numerose complicazioni legate alla progressione della malattia, Tra questi alterazioni cardiache, una delle principali cause di morbilità e mortalità PA. In our research, abbiamo sviluppato un nuovo modello di cellulare di PA a base di cellule staminali pluripotenti indotte (IPSC) con l'obiettivo di definire nuovi percorsi molecolari coinvolti nella fisiopatologia della PA che potrebbero essere potenziali bersagli terapeutici.

tradizionalmente, malattia fisiopatologia è stato studiato in linee cellulari immortalizzate o umani e in modelli animali. Unfortunately, cellule immortalizzate spesso non rispondono come pile e modelli animali Non esattamente i sintomi dei pazienti ricapitolare. So far, pazienti-derivati ​​fibroblasti sono stati utilizzati principalmente come modelli cellulari in PA per la loro disponibilità e robustezza, ma hanno limitazioni importanti.

La possibilità di riprogrammare le cellule somatiche per iPSCs ha rivoluzionato il modo di modellare malattie umane. Per studiare le malattie rare, modelli di cellule staminali portatori di mutazioni specifiche del paziente sono diventati molto importante in quanto tutti i tipi di cellule possono essere differenziate dalle iPSCs. Abbiamo generato e caratterizzato due linee IPSC da fibroblasti pazienti-derivati ​​con difetti nel PCCA e PCCB genes. Queste linee IPSC possono essere differenziati in cardiomiociti che imitano le caratteristiche tessuto-specifici della malattia. La presenza di cardiomiociti è stata facilmente stabilita mediante osservazione visiva delle regioni contraenti spontaneamente, e l'espressione di diversi marcatori cardiaci. cardiomiociti PCCA COPSI-derivati ​​presentavano un'alterazione del processo autofagia con un accumulo di corpi residui e disfunzione mitocondriale caratterizzati da un ridotto consumo di ossigeno e l'alterazione della biogenesi mitocondriale causa di una deregolazione di PPARGC1A. Abbiamo inoltre valutato l'espressione dei miRNA cuore arricchita precedentemente associati con disfunzione cardiaca e diversi miRNA hanno trovato deregolata. Inoltre, abbiamo trovato un aumento di livelli di proteina Herp, GRP78, Grp75, sigma-1R e MFN2 suggerendo ER stress e di calcio perturbazioni in queste cellule.

Stiamo progettando di analizzare i cardiomiociti PCCB per confrontare i risultati con PCCA e controllare i dati. Stiamo lavorando per ottenere cardiomiociti maturi al fine di eseguire studi di elettrofisiologia (correnti K +) utilizzando un metodo patch clamp whole-cell. Siamo interessati allo studio delle bioenergetiche firma confrontando cardiomiociti tessuto-specifiche derivate dal controllo e iPSCs PA patients' da microarrays della proteina fase inversa (RPPMA). futuro lavoro comprende anche testare l'effetto dell'attivatore mitocondriogenesi, composto MIN-102 (PPAR agonisti, derivato di pioglitazone) e del bersaglio mitocondriale antiossidante MitoQ in cardiomiociti PA.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

 

 

 

Propionico Acidemia Foundation Research Grant Guofang Zhang

PAF Awards $48,500 Research Grant

Guofang Zhang, Dottorato di Ricerca, Duke University

“Propionil-CoA e propionylcarnitine mediare complicanze cardiache in pazienti con acidemia propionico”

La produzione di energia è il metabolismo cardiaco centrale per lavoro meccanico continuo. Un cuore adulto medio consuma umana ~ 6 kg ATP / giorno. stoccaggio ATP nel cuore è sufficiente solo per sostenere il battito cardiaco per alcuni secondi. Una strettamente accoppiati metabolismo energetico cardiaco da vari substrati è critica per la produzione di ATP sufficiente richiesto dalla funzione cardiaca normale.

Una molecola di acido palmitico (acido grasso) genera molto più ATP di una molecola di glucosio fa dopo che i loro acidi completi metabolism.Fatty contribuiscono ~ 70-90% la produzione di energia cardiaca in condizioni normali. Tuttavia, cuore mantiene ancora elevata flessibilità di sostituzione di combustibili in risposta a vari substrati disponibili. Acetil-CoA è il primo metabolita convergente derivato dai diversi substrati combustibile attraverso percorsi diversi e entra nel ciclo dell'acido tricarbossilico (TCAC) per la produzione di energia. Dunque, il livello di acetil-CoA o il rapporto di acetil-CoA / CoA controlla strettamente i flussi metabolici di due combustibili principali, cioè, il glucosio e acido grasso, nel cuore. Livello CoA acetil-CoA o è anche finemente sintonizzato da carnitina acetiltransferasi (CRATER) che catalizza l'interconversione reversibile tra catena corta acil-CoA e acylcarnitines.Acetylcarnitine livello è ~ 10-100 volte superiore a quella di acetil-CoA nel cuore e è visto come il buffer di acetil-CoA. Crat è altamente espresso in organi alta energia esigenti compresi cuore e media acidi grassi e il metabolismo del glucosio eventualmente interconversione dinamicamente acetil-CoA e dell'acetilcarnitina in ciascuna carenza other.The di crat ha dimostrato di modificare la selezione carburante cardiaco.

Propionico acidemia (PA) è spesso associata a complicanze cardiache. Tuttavia, il meccanismo patologico rimane sconosciuta. Abbiamo dimostrato che l'alta propionato esogeno portato all'accumulo propionil-CoA e interruttore carburante cardiaco da acidi grassi in glucosio normali cuori di ratto perfusi (am. J Physiol. Endocrinol. Metab., 2018.315:E622-E633). Il deficit di propionil-CoA carbossilasi in PA induce anche l'accumulo di propionil-CoA. Successivo, si cercherà di capire se e come l'elevata propionil-CoA nel PCCA-/- cuore (collaborazione con il Dott. Michael Barry)potrebbe interrompere il metabolismo energetico cardiaco studiando la flessibilità interruttore carburante, Crat metabolismo mediato, e tampone capacità di acetilcarnitina utilizzando stabile analisi flusso metabolico isotopo basata (J. Biol. Chem., 2015,290:8121-32). Ci auguriamo che l'esito di questo progetto fornirà raccomandazione terapeutico significativo per i pazienti con PA, in particolare con la complicazione cardiaca.

Donations – Talli

Donare in memoria di Talli Smith

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Peter

Peter – updated 10/18/18

Peter

Ciao, il mio nome è Peter e io sono 24 anni attualmente vive a Rochester, New York. Ho PA. Durante la prima 4 settimane della mia vita, Ero considerato “pignolo”, ma niente fuori dall'ordinario. At 4 weeks, Ho sperimentato vomito proiettile, intorno al tempo mia madre ha iniziato integrare il latte materno con la formula. Mi è stato ricoverato in ospedale e hanno creduto che fosse dovuto al mio sfintere pilorico (il muscolo in apertura dello stomaco) e hanno eseguito un intervento chirurgico. Ho smesso di vomito e la mia salute migliorato per alcune settimane, ma col senno di poi suggerisce è perché sono stato messo sul IV e fu “ripulito” durante la procedura chirurgica.

At 6 weeks, Ho cominciato ad avere crisi di assenza ed è stato nuovamente ricoverato in ospedale. Una diagnosi è venuto due settimane dopo. Gli attacchi erano il risultato di livelli di glicina estremamente elevati che attraversava / barriera ematoencefalica sangue fluido spinale. Tutto quello che potevano fare era iniziare a dieta non offendere e attendere che la glicina per ridurre. Mi è stato iniziato il Propimex (il mio “succo speciale”), e 4 settimane dopo (ancora in ospedale) i sequestri si fermarono e mi è stato rilasciato dall'ospedale.

Il mio tono muscolare precoce è stato influenzato e non mi ha camminato fino 18 mesi. Fisicamente mi sembrava in ritardo, ma le altre prove di sviluppo è stato favorevole. Hanno monitorato il mio sviluppo fisico e mentale nell'arco di diversi anni.

Dal momento che il mio ricovero in ospedale come un bambino non ho mai avuto un metabolico correlato “episodio”, o qualsiasi convulsioni aggiuntivi o ricoveri in ospedale.

La mia dieta è stata integrata con Propimex formula fino a quando avevo circa 4 anni. Ero un vegetariano fino 10 years old when I had my first hot dog! My favorite food was and still is pasta. I had bi-annual appointments at the metabolic clinic at the University of Rochester Medical Centerin which a dietician would suggest the amount of protein I should be eating. I took my lunch through my high school years to help control protein amounts. It was relatively easy to stay within the protein guidelines since I did not eat a lot of meat.

In high school, I began having rapid heart palpitations and sometimes struggled in gym class when we had to run long distances.I was sent to a pediatric cardiologist for a baseline EKG and had a slightly prolonged Q time.The doctors determined that I had metabolic induced cardiomyopathy. This has been noted in other PA patients.

I was treated with a low dose beta blocker and blood pressure medication to help manage blood flow and hopefully minimize tachycardia events.I have been monitored yearly and my Q time is now “high normal” along with a normal eco cardiogram for 2 anni. I have learned that if I exercise on a near empty stomach, I feel fine! I do have an occasional adrenaline induced tachycardia but I have learned to manage it bytaking deep breaths to stop it quickly.

I went away to college and graduated with both a Music Business / Vocal Performance Degree, and then followed with a second degree in Business Administration. I lived in the dorms, ate campus food, and had a great college experience! I really did not have any issue eating dormitory food as there were many vegetarian options available. I tend to self-regulate and really am not a big meat eater. I probably eat meat or fish2 to 3 times a week. By the way, I LOVE sushi.

I am currently employed as a National Sales Representative for a company which sells HR, payroll and other services to local businesses. Since middle school, I have been involved in musicals, opera productions, and a cappella groups.

With respect to my current medications, I currently take Levo carnitine and it can be a struggle to keep my free carnitine in the normal range. I have blood tests once per year and the only thing elevated is glycine and propionic acid levels. All other amino acids remain in the normal range. As mentioned I take a beta blocker and an ACE inhibitor.

I have yearly appointments at U of Rochester Med Center- Pediatric Genetics and also a yearly visit with the cardiologist. Over my lifetime U of R has struggled to keep a full time metabolic specialist on staff. My current physician covers both genetics and metabolics and is extremely busy.

I have never been genetically typed and I would love to support future research or disease understanding. My family and I are happy to share details to anyone who is interested.

That is my story, and I know that I am one of the lucky ones. I do hope that my story encourages parents and children learning to live with PA.

Thank you,

Trapianto di fegato,en 2

Liver Transplantation

Part 2: Outcomes Following Liver Transplantation in Children with PA and MMA

James Squires, MD, MS

Dr. Squires is a liver disease specialist at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh and an assistant professor of pediatrics at the University of Pittsburgh School of Medicine.

Jodie M. Vento, MGC, LCGC

Jodie Vento is a genetic counselor and manager of the Center for Rare Disease Therapy at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh.

Part 1 of this article, published in the Spring 2018 issue, provided answers to questions that families may have about what to expect from a liver transplant for a child with Propionic Acidemia (PA). Here, in Part 2, the authors summarize and explain the findings of a recent study of outcomes in children with PA and methylmalonic acidemia (MMA) who received liver transplants at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh.

Why did you do this study?

Before we get to why we did this study, please allow us to back up a bit and briefly discuss the history of liver transplantation for PA and MMA, which was first proposed in the early 1990s. Because the enzyme deficiencies that cause PA and MMA exist throughout the body, not just in the liver, liver transplantation was never expected to be a cure for these diseases. The thinking was that by providing enough functional enzyme to minimize, if not eliminate, metabolic crises­––the most severe complications of PA and MMA for affected children, as well as one of the most frightening features of these diseases for families––a liver transplant could enhance stability and improve quality of life for affected children.

In recent years, policies on the allocation of donor livers in the United States have changed to give priority to patients with PA and MMA because of their risk of sudden, life-threatening metabolic crises. As a result, children with these disorders can now be listed for a liver transplant based on their diagnosis alone rather than on disease complications or severity.

A recent study, based on statistical analysis,found that liver transplantation for PA and MMA may increase both the length and quality of patients’ lives and decrease health care costs over a patient’s lifetime. Tuttavia, because PA and MMA are rare disorders, it has been difficult to gather a strong body of evidence showing how well patients fare after undergoing a liver transplant.

The Pediatric Liver Transplant Program at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh was established in 1981 by world-renowned transplant surgeon Thomas E. Starzl, MD, Dottorato di Ricerca. Our Director of Pediatric Transplantation, George Mazariegos, MD, FACS, pioneered liver transplantation for children with metabolic diseases in 2004. Since then, UPMC Children’s has performed more than 330 liver transplants for children with metabolic diseases, more than any other transplant center. We’ve also performed more liver transplants in children than any other center in the United States and more living-donor transplants than any other pediatric center in the country. Our one-year survival rate for pediatric liver transplant patients is 98%, exceeding the national average of 95%, according to the Scientific Registry of Transplant Recipients (January 2018 release).

We decided to do this study because, given the breadth and depth of our experience in this field, we thought that we could make a useful contribution to medical knowledge by gathering and evaluating all of the information available to us on outcomes for all of the patients who have undergone a liver transplant for PA or MMA at our institution.

How did you do this study?

We searched our medical records database to identify all patients with a diagnosis of either PA or MMA who received either a liver transplant or a combined liver and kidney transplant between 2006 and 2017.To comply with patient privacy regulations, we first removed any and all information that could personally identify these patients. Then we examined data from their medical records and recorded information such as their age and family history, medical treatment received prior to the liver transplant, laboratory tests performed, and how they fared both immediately after the transplant and in the following months and years.

What did the study find?

We identified a total of nine patients with PA (three patients) or MMA (6 patients) who had undergone a liver or liver and kidney transplant at UPMC Children’s between 2006 e 2017. The age at which patients received their transplant ranged from one year old to 21 anni; the median, or midpoint, was nine years old. Five patients were female and four male. Eight of the nine patients had been diagnosed during their first week of life; one patient was diagnosed at age eight months.

Prior to the transplant, all of the patients had been treated with protein restriction and carnitine supplementation. Several were also receiving medication to reduce ammonia levels in the blood. Eight of the nine patients were being fed by a gastrostomy tube (also known as a “G-tube”). All were experiencing frequent metabolic crises that often required hospitalization. Additional disease-related complications included cardiomyopathy (damaged heart muscle), metabolic stroke, pancreatitis, and low blood cell counts.

Five of the six patients with MMA received combined liver and kidney transplants. One patient with MMA and all three patients with PA underwent liver transplants only. Patients’ median post-transplant length of stay in intensive care was just short of 30 days, while the total transplant-related hospital stay averaged 55 days. Patients were followed after their transplant for a median of 3.5 years (range one year to more than 11 years).

Six of the nine patients developed symptoms of liver rejection; one patient developed symptoms of kidney rejection. Rejection episodes were treated with steroids and higher doses of anti-rejection medication to suppress the immune system. None of the nine patients experienced transplant failure.

Two patients needed treatment for blood clots in the main artery that carries blood to the liver. A third patient needed treatment for a blockage in a vein that transports blood from the liver back to the heart.

Four patients experienced a build-up of bile in the liver that was caused by a blocked bile duct and required treatment with a biliary catheter. At the last follow-up, three of the four patients had been able to discontinue use of the biliary catheter.

Five patients developed viral infections that required treatment. No patients experienced a complication known as post-transplant lymphoproliferative disorder, a dangerous rapid increase in white blood cells that can sometimes occur in people who are taking medication to prevent rejection of a transplanted organ.

No patients have experienced metabolic crises since the transplant. All nine patients showed improved metabolic control––indicated by normal levels of lactic acid in the blood––during the first month after the transplant. Kidney function stabilized or improved in all patients with MMA. At the two-year post-transplant assessment, heart function had improved in a patient with PA and severe cardiomyopathy.

What conclusions can be drawn from the study’s findings?

In this study of nine children with PA or MMA who were followed for an average of 3.5 years, we show 100 percent survival for both patients and their transplanted organs.

For MMA, these findings are similar to those of other recently published reports. For PA, although our population is relatively small (three patients), our finding of 100 percent survival for both patients and transplanted organs stands in contrast to other published reports that found poor survival among patients with PA following a liver transplant.

Still, many patients experienced complications in the period immediately before, during, and after the transplant. The high rate of complications underscores the complexity of these metabolic diseases. The most common complications were those involving the blood vessels, including blood clotting in the main artery of the liver. This complication has been previously reported.

All patients had reduced levels of lactic acid in the blood, indicating improved metabolic control, both shortly after the transplant and at later postoperative follow-up. Complications such as kidney disease (in patients with MMA) and cardiomyopathy (in patients with PA) stabilized and improved after transplantation.

The fact that no patients experienced metabolic crises after transplantation indicates that partial enzyme replacement via a liver transplant enabled a “resetting” of patients’ metabolic fitness.

At UPMC Children’s our approach to nutritional support after a liver transplant has been to gradually ease protein restriction, with the goal of establishing a long-term individualized level of support for each patient. It is unlikely that protein restriction can ever be completely eliminated. Tuttavia, the results of this study show that––with close monitoring by an experienced interdisciplinary team––protein restriction can safely be relaxed, in an individualized fashion, after a liver transplant.

What do the study results mean for children with PA and their families?

A liver transplant cannot cure PA. It can, tuttavia, reduce or eliminate metabolic crises and result in greater stability and better quality of life for children with PA. The decision as to whether a liver transplant is right for your child with PA is one that every family must make for themselves, based on their knowledge of their child and in consultation with a multidisciplinary team of experts who specialize in liver transplantation for metabolic diseases.

This study adds to the increasing body of evidence that liver transplantation can be performed safely and successfully in patients with severe, complex metabolic conditions such as PA and MMA, especially when performed at centers with broad and deep experience in the management of these highly challenging conditions.

Reference: Critelli K, McKiernan P, Vockley J, Mazariegos G, Squires RH, Soltys K, Squires JE. Liver Transplantation for Propionic Acidemia and Methylmalonic Acidemia: Peri-operative Management and Clinical Outcomes. In press, Liver Transplantation. Accepted for publication June 2018.