Résumé de la conférence sur l'éducation familiale PA / MMA

Le 4 mars, la Propionic Acidemia Foundation s'est associée à Lurie's Children's Hospital pour une conférence familiale combinée PA / MMA. Nous avons pu nous rencontrer dans leur centre de conférence. Familles de la région de Chicago, as well as, familles du Wisconsin, Indiana, Missouri, California, et le Michigan étaient présents. Thankfully, la neige annoncée n'est pas arrivée avec les participants. Pendant les repas et entre les présentations, les familles ont pu se rendre visite. Il y avait une mine d'informations partagées entre les familles.

Drs. Prada et Baker ont donné un aperçu de l'acidémie propionique et de l'acidémie méthylmalonique. Madi Hankins, un conseiller en génétique, a fait une présentation sur l'évaluation des risques et la planification familiale. Elle a expliqué la probabilité d'avoir un enfant avec PA/MMA, différentes options de test in utero pour déterminer si un fœtus est atteint d'AP, possibilités de procréation assistée, et adopter.

Durant le diner, Carly Abate, un spécialiste de la vie de l'enfant, a animé une séance en petits groupes sur la prise en charge de l'aidant naturel. Au sein de petits groupes, les participants ont discuté de soins personnels et de conseils & astuces pour traiter avec PA / MMA. Certains des soins personnels que les individus ont mentionnés comme les aidant à faire face au stress étaient: faire de la moto, tricot, en cours, pleine conscience, et yoga.

Caroline Serbinski, un conseiller en génétique a donné un aperçu des registres et des essais cliniques. Ann Kozek, un diététicien, a fait une présentation sur la nutrition en PA/MMA.

Brittany Smith, Le trésorier de PAF a parlé de la préparation aux situations d'urgence et a présenté le carnet de soins mis à jour de PAF et le nouveau manuel de préparation aux situations d'urgence pour les personnes atteintes d'acidémie propionique / acidémie méthylmalonique.

Brenden Pragasam, frère d'Aidan avec PA, a pu donner à chacun un aperçu du prototype de petite pompe d'alimentation qu'il développe.

Nous sommes reconnaissants du soutien de CoA, Moderne, HemoShear, et Nutricia pour le parrainage de la conférence. Nous avons eu la chance que Garrett Austin prenne des photos lors de l'événement. Le Penny's Purpose a fourni des couvertures faites à la main aux personnes présentes. Zoia Pharma a fourni des aliments à faible teneur en protéines que les participants ont pu emporter chez eux. Cambrooke a fourni des chips et des pâtes à faible teneur en protéines.

©Garrett Wade Austin

PI: Pawel Swietach, Professeur de physiologie, Département de physiologie, Anatomie & Genetics, Université d'Oxford, Angleterre

"Nouveau paradigme pour atténuer les conséquences cardiaques de l'acidémie propionique: détournant l'excès de propionate vers la réserve de bêta-alanine du cœur ».

Au printemps de 2023, Le PAF a attribué une nouvelle bourse de $50,000 for 6/1/2023-5/31/2024

Que peuvent nous dire les souris PA sur les nouvelles façons d'atténuer la toxicité du propionate dans le cœur?

Merci au généreux soutien de la Propionic Acidemia Foundation, notre laboratoire de recherche à Oxford, UK, a rejoint les efforts mondiaux pour trouver de nouveaux traitements pour le propionique
acidémie (Pennsylvanie). Je suis ravi d'annoncer qu'au début de cette année, notre proposition de projet de continuation a été financée. Au nom de mon groupe, Je tiens à remercier le conseil d'administration du PAF et les donateurs pour leur soutien.

Cet article vous fournit quelques informations sur nos réalisations récentes et nos projets futurs. Notre groupe s'est intéressé à l'AP vers 2015, lorsque nous avons réalisé que notre
l'expertise en recherche cardiaque pourrait aider les familles touchées par l'AP. En tant que scientifique, Je crois que notre travail est un service à la communauté, et il est donc de notre devoir de tendre la main à ceux qui peuvent bénéficier de nos connaissances scientifiques. Pendant de nombreuses années, nous avions étudié les effets de l'acidité sur le cœur dans le contexte plus large des maladies cardiaques, comme l'ischémie et l'hypertrophie. Nous avons estimé que les prochaines étapes devraient tenir compte de ce qui se passe dans les formes rares d'acidose qui résultent de troubles métaboliques héréditaires. Parmi les acidémies organiques, nous avons senti que nous pouvions contribuer à l'étude de l'AP, parce que l'anion organique qui s'accumule (propionate) avait des actions puissantes aux côtés de l'acidité. Nous nous sommes connectés avec CLIMB, une association basée au Royaume-Uni qui soutient les familles touchées par des erreurs innées du métabolisme, comprendre comment nous pouvons utiliser notre expertise pour résoudre certains des problèmes urgents auxquels sont confrontés les patients atteints d'AP. CLIMB a fourni un financement de démarrage qui a lancé nos recherches et nous a mis en contact avec des collègues de l'hôpital Great Ormond Street, où de nombreux enfants touchés par des maladies rares reçoivent un traitement.. Le financement de CLIMB nous a permis de collecter des données pilotes, qui a servi de base à une proposition de projet de recherche doctorale. Un doctorant, Parc KC, s'est chargé de ce projet, malgré tous les risques perçus associés à l'étude des maladies rares. KC a entrepris des efforts héroïques pour caractériser les effets du propionate sur le cœur. Les résultats étaient prometteurs et nous avons décidé de faire un autre investissement stratégique: apportant un modèle de souris de PA à Oxford avec l'aide de Michael A. Barry aux États-Unis et Lourdes Desviat en Espagne. Cette connexion rendue possible grâce au PAF! L'entretien des souris coûte très cher mais le coût était bien justifié sur la base de la qualité des données collectées par KC.

La prochaine étape a été notre collaboration avec Tom Milne qui est professeur d'hématologie à Oxford et Nick Crump qui est maintenant chercheur indépendant à Londres.. Nous avons rapidement
réalisé que nos compétences se rejoignaient et que nous pouvions faire des découvertes importantes dans le domaine de l'AP. C'est ainsi que nous nous sommes lancés dans un projet visant à étudier les effets du propionate sur les échafaudages à base de protéines qui contiennent l'ADN. Ces structures, appelés histones, réguler l'activité des gènes, les commuter entre un état « on » et « off ». Nous avons constaté que les souris affectées par l'AP subissent de profonds changements dans les gènes qui sont pertinents pour la contraction cardiaque. Donc, nous avons montré qu'une maladie d'un gène spécifique (here, codant pour la propionyl CoA carboxylase) provoque une myriade de changements secondaires dans l'expression des gènes: un nouveau paradigme dans les maladies héréditaires. Les expériences qui étudient les échafaudages d'ADN sont complexes et coûteuses, mais nous avons pu
les poursuivre avec l'aide du PAF.

Les efforts scientifiques sont conçus pour être fondés sur des hypothèses, mais beaucoup (trop?) les découvertes surviennent par hasard. C'est à la fois une source de frustration, en raison de l
perception que les bonnes choses arrivent par hasard, et l'excitation, parce que quand les découvertes arrivent, ils apportent beaucoup de joie. Le travail de laboratoire méticuleux de KC a conduit à une découverte frappante selon laquelle le cœur des souris PA mâles est moins gravement affecté que celui des femelles. C'est surprenant car les deux sexes portent le même défaut génétique. Nous pensons que c'est important
car cela suggère que les souris mâles doivent avoir une sorte de mécanisme de protection qui fait défaut aux femelles. L'exploitation de ce phénomène naturel pourrait constituer la base de nouvelles thérapies pour les personnes atteintes d'AP. Par example, si les souris mâles PA ont un moyen de réduire la toxicité du propionate, nous voulons savoir quel est ce mécanisme, et comment nous pouvons
mettre en œuvre chez les patients PA.

Notre découverte a été réalisée en comparant les réponses d'expression génique à l'AP chez des souris mâles et femelles à l'aide d'une technologie appelée RNAseq. Cette méthode compte le nombre de
« messages » émis par des gènes qui ordonnent à la cellule de fabriquer des protéines. Certains de ces messages sont émis par erreur car ils codent pour des protéines qui ne devraient pas être fabriquées, ou sont faites dans le mauvais montant. Nous avons observé que les changements aberrants du niveau de message étaient plus fréquents chez les souris femelles. Avec Tom et Nick, nous avons lié cela à la manière dont
le propionate affecte chimiquement les histones. Les cœurs de souris femelles affectés par l'AP avaient des niveaux plus élevés de la forme réactive du propionate, appelé propionyl-CoA. En utilisant une technique appelée
immunoprécipitation de la chromatine, nous avons constaté que les souris femelles souffraient de modifications chimiques plus sévères des histones, ce qui amène leur cœur à s'engager dans la
modifications de l'expression génique susmentionnées. Conformément à ces changements fondamentaux au niveau moléculaire, nous avons constaté que la contraction cardiaque était compromise de manière plus significative chez les souris femelles PA.

Nous voulions comprendre comment les souris mâles PA obtiennent leur effet protecteur. Pour remédier à ce, nous avons traité nos échantillons pour analyse par notre collègue d'Oxford, James
McCullagh. James donne accès à une méthode, appelée métabolomique, qui mesure chaque métabolite majeur dans le cœur, et nous permet de rechercher des modèles. C'est normalement très
cher à courir, et nous remercions son équipe de nous avoir accordé du temps sur son set-up. Les données de James ont confirmé que les souris femelles avaient canoniquement des changements plus profonds dans les métabolites
associé à l'AP. Les mêmes données ont révélé quelque chose de déroutant: qu'une classe spécifique de substance semble plus abondante chez les hommes que chez les femmes. Nous avons été surpris car
ces substances ont jusqu'à présent été considérées comme plutôt inertes. Cependant, d'autres mesures ont montré que ces substances associées aux hommes sont loin d'être des spectateurs inertes: ils
peut expliquer pourquoi les souris mâles ont un certain degré de protection contre l'AP. Ces substances sont, En fait, un réservoir d'acides aminés capable d'absorber l'excès de propionate. Cela signifie que
les niveaux de propionate peuvent être tamponnés par cette « éponge » protectrice et réduire le fardeau de la maladie.

So far, nous avons présenté le travail lors de réunions à Berlin et à Budapest. KC a même remporté un prix pour son exposé scientifique! Nous préparons actuellement un manuscrit pour publication dans une revue scientifique
journal. Notre prochaine étape consiste à étudier cette voie plus en détail, d'abord chez la souris, puis chez les patients PA. Voici comment nous utiliserons le financement du PAF. Notre plan pour l'année à venir est de caractériser ce système tampon, et chercher des moyens de le forcer à fonctionner à un rythme accéléré, afin que le propionate soit épongé avant qu'il ne puisse causer des dommages. Il s'agit d'une première étape, mais nécessaire, pour convaincre la communauté scientifique que notre hypothèse est valide et que des efforts supplémentaires pour rechercher des traitements basés sur l'idée de "l'éponge de propionate" sont justifiés.. La raison pour laquelle nous sommes optimistes à ce sujet, est parce que le tampon propionate pourrait être activé par des changements de régime alimentaire, plutôt que la thérapie génique. Ceci est important car tous les patients AP ne sont pas éligibles à la thérapie génique, même dans les essais cliniques. Les traitements basés sur le régime alimentaire ont souvent une voie accélérée pour être approuvés par les autorités.

Last year, nous avons été ravis de démarrer un projet avec une société basée à Oxford appelée EVOX Therapeutics qui développe des moyens d'administrer des médicaments aux cellules à l'aide de petites particules,
appelés exosomes, qui sont naturellement produits par le corps. Nous avons présenté nos idées sur l'AP, et l'entreprise était heureuse de collaborer. Ce fut une percée pour nous, parce que
le soutien de l'industrie est essentiel pour faire progresser notre recherche vers le marché. Heureusement, la merveilleuse équipe d'EVOX a été incroyablement favorable à nos idées. Dans le futur proche, nous espérons apporter de bonnes nouvelles sur de meilleures façons d'administrer les médicaments directement là où ils sont nécessaires chez les patients atteints d'AP.

Alors que la notion de recherche en tant que service fait partie du tissu qui fait de moi un scientifique, Je suis également réaliste quant aux défis auxquels nous sommes confrontés pour faire fonctionner la recherche.
La science est un sport d'équipe qui repose sur la rétention des personnes les plus brillantes. Les scientifiques consacrent de nombreuses heures au laboratoire, face aux perspectives de nombreuses expériences ratées flanquées de moments de
euphorie quand les choses fonctionnent comme prévu (ou encore mieux … quand quelque chose de surprenant se produit). Today, nombre de nos scientifiques les plus brillants ne peuvent pas poursuivre leurs ambitions parce que
du manque de financement. Vos contributions font la différence. Même si un projet ne tient pas ses promesses sur papier, il a encore permis le plus haut niveau de formation pour
des scientifiques qui continueront de s'attaquer aux problèmes d'actualité qui affectent notre santé et notre bien-être. Les maladies rares sont, malheureusement, faible sur la liste prioritaire des agences de financement nationales et internationales déjà étirées. Des organisations comme PAF jouent un rôle essentiel en fournissant des opportunités de financement qui n'existeraient pas autrement. Nous espérons qu'en signalant de nouvelles façons de penser à l'AP, nous pouvons attirer davantage l'attention des principaux bailleurs de fonds sur le domaine des acidémies organiques.

Merci aux vaillants efforts déployés par les familles PAF, membres du conseil d'administration, volunteers, and donors, cette recherche a été possible. Merci pour votre soutien, et est resté à l'écoute.
N'hésitez pas à nous contacter pour plus d'informations.

Pawel Swietach
Professeur de physiologie
Département de physiologie, Anatomie &ampli; Genetics
Université d'Oxford

Hôtels locaux

Jardin de l'Hilton (Wooster) 330-202-7701

Hôtel Berlin Grande 330-403-3050

Auberge de l'Hampton (Wooster) 330-345-4424

Suites Confort (Berlin) 330-893-7400

Hôtel pavé (Orville) 330-682-1711

Auberge du sommeil (Mont. Espérer) 330-294-9977

L'auberge du livre d'histoires (Cédron) 330-828-1126

Berlin Encore & Suites 888-988-2414

Auberge de l'Hampton (Massillon) 330-834-1144

plusieurs beaux Airbnbs https//www.airbnb.com/dalton-oh/stays

Vision

La vision peut être affectée par l'acidémie propionique.

Atrophie du nerf optique dans l'acidémie propionique

Cataracte rouge dans l'acidémie propionique Affiche