PAF Awards $50,000 Nuova borsa di ricerca
PI: Sander Houten, Ph.D., Dipartimento di Genetica e Scienze Genomiche,
Istituto Icahn per la scienza dei dati e la tecnologia genomica, Icahn School of Medicine sul Monte Sinai, NY, US
Co-PI: Robert J. DeVita, Ph.D., Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Drug Discovery Institute,
Icahn School of Medicine sul Monte Sinai, NY, US
“Riduzione del substrato come nuova strategia terapeutica per l'acidemia propionica "
Il metabolismo degli aminoacidi e in particolare la degradazione di valina e isoleucina sono una fonte significativa di propionil-CoA, il substrato della propionil-CoA carbossilasi. L'attuale trattamento dell'acidemia propionica mira a ridurre la degradazione di valina e isoleucina attraverso diete mediche ed evitare il digiuno. Drs Houten e DeVita, gli investigatori su questo progetto, mirano a sviluppare una terapia farmacologica di riduzione del substrato per l'acidemia propionica che limiti la degradazione di questi amminoacidi. Propongono di inibire l'acil-CoA deidrogenasi a catena corta / ramificata (SBCAD) e isobutiril-CoA deidrogenasi (ACAD8), che sono coinvolti nella degradazione di isoleucina e valina, rispettivamente. Si ritiene che l'inibizione di questi enzimi sia sicura perché contrariamente all'acidemia propionica, si ritiene che i difetti ereditari di SBCAD e ACAD8 siano condizioni benigne. Nei modelli di linee cellulari, l'inibizione della SBCAD utilizzando un KO genetico o un inibitore è stata efficace e ha portato a una marcata diminuzione del substrato carbossilasi propionil-CoA. I ricercatori prevedono di trovare alcuni inibitori di successo di SBCAD e ACAD8 che possono essere ulteriormente ottimizzati e servire come punto di partenza per un più ampio programma di scoperta di farmaci traslazionali per il trattamento dell'acidemia propionica.
Aggiornamento sui progressi di aprile 2022
Nel mese di gennaio 2021, siamo stati grati di ricevere un assegno di ricerca dal PAF, che ci ha permesso di iniziare lo sviluppo della riduzione del substrato farmacologico come un nuovo approccio terapeutico per l'acidemia propionica. Per questo progetto, ipotizziamo di poter ottenere una riduzione clinicamente rilevante dell'accumulo di substrati di propionil-CoA carbossilasi inibendo gli enzimi che svolgono un ruolo nella degradazione degli aminoacidi a catena ramificata. In particolare, si propone di inibire l'acil-CoA deidrogenasi a catena corta/ramificata (SBCAD) e isobutiril-CoA deidrogenasi (ACAD8), che sono coinvolti nella degradazione di isoleucina e valina, rispettivamente. Si prevede che l'inibizione di questi enzimi sia sicura perché si ritiene che i difetti ereditari di SBCAD e ACAD8 siano condizioni benigne. Nei modelli di linee cellulari, l'inibizione di SBCAD utilizzando un KO genetico o un inibitore è stata efficace, portando a una pronunciata diminuzione dei metaboliti derivati dal propionil-CoA. L'inibizione di ACAD8 era meno efficace, che può essere spiegato dalla sovrapposizione nella specificità del substrato tra le diverse acil-CoA deidrogenasi. L'obiettivo di questo progetto è identificare inibitori di piccole molecole di SBCAD e ACAD8 che possano essere ulteriormente convalidati per servire come punti di partenza per un più ampio programma di scoperta di farmaci traslazionali per il trattamento dell'acidemia propionica. Per raggiungere questo obiettivo, abbiamo utilizzato la borsa di ricerca del PAF per sviluppare il in vitro saggi biochimici e cellulari utili per lo screening della materia chimica per stabilire se una piccola molecola ha la possibilità di essere un efficace inibitore di SBCAD o ACAD8. Abbiamo anche eseguito uno screening virtuale per generare un elenco di molecole inibitorie candidate per SBCAD e ACAD8. Di questi potenziali inibitori di SBCAD, 91 sono stati acquistati e testati nel test SBCAD. Unfortunately, nessuno dei composti è stato in grado di inibire SBCAD con alta affinità probabilmente a causa di limitazioni alla modellazione computazionale della struttura dell'enzima. Questo risultato indica che è necessario uno screening più ampio e imparziale ad alta produttività per identificare gli inibitori di piccole molecole colpiti per SBCAD. Il nostro test enzimatico sembra adatto a questo approccio e questo approccio è stato applicato con successo ad altri due bersagli enzimatici oggetto di studio dal team (DHTKD1 [1] e dominio LOR di AAAS (inedito)).
I progressi compiuti con i fondi PAF ci hanno permesso di proporre questo progetto di ricerca per il NIH Small Grant Program (R03) dell'Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD). Questa sovvenzione è stata assegnata a settembre 2021, che ci ha permesso di continuare questo lavoro per il prossimo 2 years. In collaborazione con i dott. Vockley e Mohsen (Università di Pittsburgh), abbiamo anche richiesto una sovvenzione per un progetto di ricerca NIH (R01; Il potenziale terapeutico dell'inibizione delle acil-CoA deidrogenasi coinvolte nella degradazione della valina e dell'isoleucina). Questa proposta è attualmente allo studio.