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Family Stories – REISE VON MUHAMMAD WASIQ

REISE VON MUHAMMAD WASIQ

(DoB: 17 Kann, 2019) – Islamabad, Pakistan

Stoffwechselstörung - Propionsäure

Muhammad Wasiq geboren am 17 Mai 2019 in der Hauptstadt Pakistans in einer wirtschaftlich starken Familie. Nach wenigen ersten Tagen Pflege in einem der am besten ausgestatteten privaten Krankenhäuser in Pakistan, er begann ohne Komplikationen gut zu wachsen. Wasiq war aktiv, glückliches und gesundes Kind und seine Eltern verwendeten alle besten Erziehungspraktiken, um von seinen beiden älteren Brüdern zu lernen, die speziell in der Ernährung erzogen wurden. Wasiq war im Alter von sieben Monaten aktiver als jedes andere Kind.

Im siebten Monat, Wasiq litt acht Tage lang ununterbrochen unter hohem Fieber, danach begann sich sein Gesundheitszustand zu verschlechtern. In diesen Monaten, Er hatte auch leichte Verstopfung in zufälligen Abständen. Tage kamen, an denen sich seine Verstopfung und sein Erbrechen auf einen Zeitraum von acht Tagen erstreckten. Medizinische Tests bestätigten die Propionsäure (PA) at 12th Monat. Diese Tests werden in Pakistan in nur einem Krankenhaus in der Stadt Karachi durchgeführt. After that, Jeder Tag stellte sich als Herausforderung für die Familie heraus.

Pakistan ist ein Land, in dem von medizinischen Gentests vor der Eheschließung abgeraten wird. Das Gesundheitsbudget reicht nicht aus, um auf die nationalen Bedürfnisse einzugehen. Private medizinische Einrichtungen werden staatlichen Dienstleistungen vorgezogen. Einrichtungen für Vorsorgeuntersuchungen und geburtshilfliche medizinische Tests sind im Land nicht verfügbar. As a result, Es gibt mehrere medizinische Probleme, die im Land verteilt sind. COVID-19 hatte verheerende Auswirkungen auf die medizinischen und wirtschaftlichen Bedingungen im Land, mit vollständigen Sperren und einer weiteren Verschlechterung der Situation.

Als bei Wasiq PA diagnostiziert wurde, Wir wurden über die Schäden informiert, die bereits durch die Proteinaufnahme im Gehirn entstanden sind. Er konnte nicht sitzen, sprechen und hatte wellige Körperbewegung. Wir brauchten medizinischen Rat, aber aufgrund der Tatsache, dass PA-Fälle in Pakistan sehr selten sind, Wir hatten Mühe, medizinischen Rat einzuholen, obwohl wir uns an die besten Krankenhäuser des Landes gewandt hatten. Bis eines Tages, Wir haben einen Arzt gefunden, der der einzige Experte für Stoffwechselstörungen im Land ist. Nach ein paar Ratschlägen durch virtuelle Meetings, Wir reisten nach Karachi, um sie von Angesicht zu Angesicht zu treffen. Der Arzt hat unsere Ernährung mit Medikamenten angepasst, um den Ammoniakspiegel zu kontrollieren. Wir kontrollierten seine Ernährung und gaben Medikamente. Bald in dieser Phase, Wasiq zeigte Hautausschläge im Gesicht und auf dem Rücken, was ein deutlicher Hinweis auf einen Proteinmangel war. Das Problem war, dass wir den vom Arzt empfohlenen Plan befolgt und umgesetzt haben, aber Schwierigkeiten hatten, eine ausgewogene Ernährung zu erreichen, und wir brauchten weiteren Rat.

Auf umfangreiche Suche, um dieses Problem zu lösen, Wir haben uns mit einem Ernährungsberater verbunden, der sich gerne verbinden wollte und Interesse an Stoffwechselsonden hatte. Wir teilten den Ernährungsplan und das Medikamentenpaket mit einem Ernährungsexperten, der das gesamte Paket neu einstellte, und stellten eine Verbesserung des Zustands der Kinder fest. Wasiq war jetzt sehr stabil und jetzt kam die Rehabilitationsphase, indem er seine gesamten Körperfunktionen untersuchte. Der Schwerpunkt lag auf Physiotherapie, Ergotherapie und Sprachtherapie mit weiterer Bestätigung des Hörverlustes. Er kann jetzt mit Unterstützung sitzen und seine Füße mit Unterstützung bewegen, wenn er in eine stehende Haltung gebracht wird. Das Ungleichgewicht des Rückgrats und die ruckartige Bewegung tragen jedoch nicht viel dazu bei, ihn zu stabilisieren.

Die gegenwärtige Herausforderung besteht darin, Lebensmittel und Medikamente zu finden, die in der Stadt oft nicht verfügbar sind. Searching, Rückverfolgung, Bestellung und Lieferung aus anderen Städten erfordern Zeit und Ressourcen. Wie wir wissen, folgt PA-Kind der veganen Diät, benötigt aber auch Nährstoffe, um die Ernährung ins Gleichgewicht zu bringen, Ersatzformeln sind schwer zu finden. Es gibt nur einen Importeur im Land und da keine Daten über solche Kinder verfügbar sind, brauchen & Angebotsbilanz ist immer aus. Folglich, Jeder Tag ist eine Herausforderung.

Für solche Kinder gibt es viel zu tun. Familien mit Stoffwechselstörungen haben sich jetzt über soziale Medien verbunden, um sich gegenseitig zu helfen und die Hilfe zu erweitern, um den täglichen Bedarf zu decken. Land wie Pakistan, in dem die Infrastruktur nicht stark ist, Hilfe kommt durch soziale Unterstützung miteinander verbundener Gemeinschaften durch Wohlfahrtsinitiativen. Kinder wie Wasiq helfen wöchentlich anderen bedürftigen Kindern, indem sie Essen teilen und finanziell unterstützen. Das Thema wird von den Eltern gemeinsam an Regierungsbehörden aufgegriffen und in den lokalen Medien eskaliert. Wesentliche Maßnahmen werden erwartet. Jeder Tag vergeht mit der Hoffnung, dass die Stimmen bald gehört werden, um konsequente Unterstützung zu erhalten.

Geschrieben auf 2nd Kann, 2021 von Vater Saqib Javed, Pakistan

PAF Awards Erstes Forschungsstipendium Houten DeVita

PAF Awards $50,000 Neues Forschungsstipendium

 

PI: Sander Houten, Ph.D., Institut für Genetik und Genomwissenschaften,

Icahn-Institut für Datenwissenschaft und Genomik, Icahn School of Medicine am Berg Sinai, NY, US

 

 

 

Co-PI: Robert J.. DeVita, Ph.D., Institut für Pharmakologische Wissenschaften, Drug Discovery Institute,

Icahn School of Medicine am Berg Sinai, NY, US

 

 

“Substratreduktion als neuartige Therapiestrategie für Propionazidämie “

Der Aminosäurestoffwechsel und insbesondere der Abbau von Valin und Isoleucin sind eine bedeutende Quelle für Propionyl-CoA, das Substrat der Propionyl-CoA-Carboxylase. Die derzeitige Behandlung der Propionazidämie zielt darauf ab, den Abbau von Valin und Isoleucin durch medizinische Ernährung und Vermeidung des Fastens zu verringern. Dr. Houten und DeVita, die Ermittler zu diesem Projekt, Ziel ist es, eine pharmakologische Substratreduktionstherapie für Propionsäure zu entwickeln, die den Abbau dieser Aminosäuren begrenzt. Sie schlagen vor, kurz- / verzweigtkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase zu hemmen (SBCAD) und Isobutyryl-CoA-Dehydrogenase (ACAD8), die am Isoleucin- und Valinabbau beteiligt sind, beziehungsweise. Die Hemmung dieser Enzyme wird als sicher angesehen, da sie im Gegensatz zur Propionazidämie steht, Vererbte Defekte von SBCAD und ACAD8 gelten als gutartige Zustände. In Zelllinienmodellen, Die Hemmung von SBCAD unter Verwendung eines genetischen KO oder eines Inhibitors war wirksam und führte zu einer deutlichen Abnahme des Propionyl-CoA-Carboxylase-Substrats. Die Forscher gehen davon aus, einige Trefferinhibitoren von SBCAD und ACAD8 zu finden, die weiter optimiert werden können und als Ausgangspunkt für ein umfassenderes Programm zur Entdeckung translationaler Arzneimittel zur Behandlung von Propionsäureämie dienen.

Fortschritts-Update April 2022

Im Januar 2021, Wir waren dankbar, ein Forschungsstipendium von der PAF zu erhalten, was es uns ermöglichte, mit der Entwicklung der pharmakologischen Substratreduktion als neuartigen therapeutischen Ansatz für Propionazidämie zu beginnen. Für dieses Projekt, Wir gehen davon aus, dass wir eine klinisch relevante Verringerung der Akkumulation von Propionyl-CoA-Carboxylase-Substraten erreichen können, indem wir Enzyme hemmen, die beim Abbau von verzweigtkettigen Aminosäuren eine Rolle spielen. Speziell, wir schlagen vor, kurz-/verzweigtkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase zu hemmen (SBCAD) und Isobutyryl-CoA-Dehydrogenase (ACAD8), die am Isoleucin- und Valinabbau beteiligt sind, beziehungsweise. Es wird vorhergesagt, dass die Hemmung dieser Enzyme sicher ist, da vererbte Defekte von SBCAD und ACAD8 als gutartige Zustände angesehen werden. In Zelllinienmodellen, die Hemmung von SBCAD unter Verwendung eines genetischen KO oder eines Inhibitors war wirksam, was zu einer ausgeprägten Abnahme der von Propionyl-CoA abgeleiteten Metaboliten führt. Die Hemmung von ACAD8 war weniger wirksam, was durch eine Überlappung der Substratspezifität zwischen verschiedenen Acyl-CoA-Dehydrogenasen erklärt werden kann. Das Ziel dieses Projekts ist es, niedermolekulare Inhibitoren von SBCAD und ACAD8 zu identifizieren, die weiter validiert werden können, um als Ausgangspunkte für ein breiteres translationales Wirkstoffforschungsprogramm zur Behandlung von Propionazidämie zu dienen. Um dieses Ziel zu erreichen, Wir haben das Forschungsstipendium des PAF verwendet, um die zu entwickeln in-vitro biochemische und zelluläre Assays, die nützlich sind, um nach chemischen Stoffen zu suchen, um festzustellen, ob ein kleines Molekül die Möglichkeit hat, ein wirksamer SBCAD- oder ACAD8-Inhibitor zu sein. Wir haben auch ein virtuelles Screening durchgeführt, um eine Liste von Kandidaten-Inhibitormolekülen für SBCAD und ACAD8 zu erstellen. Von diesen potenziellen SBCAD-Inhibitoren, 91 wurden gekauft und im SBCAD-Assay getestet. Unfortunately, keine der Verbindungen war in der Lage, SBCAD mit hoher Affinität zu hemmen, was wahrscheinlich auf Einschränkungen bei der computergestützten Modellierung der Enzymstruktur zurückzuführen ist. Dieses Ergebnis zeigt, dass ein größeres unvoreingenommenes Hochdurchsatz-Screening notwendig ist, um niedermolekulare Inhibitoren für SBCAD zu identifizieren. Unser Enzymassay scheint für diesen Ansatz gut geeignet zu sein, und dieser Ansatz wurde erfolgreich auf zwei weitere Enzymziele angewendet, die vom Team untersucht werden (DHTKD1 [1] und LOR-Domäne von AASS (unveröffentlicht)).

Die mit den PAF-Mitteln erzielten Fortschritte ermöglichten es uns, dieses Forschungsprojekt für das NIH Small Grant Program vorzuschlagen (R03) des Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHT). Dieses Stipendium wurde im September vergeben 2021, was es uns ermöglichte, diese Arbeit für die nächste fortzusetzen 2 years. In Zusammenarbeit mit Dr. Vockley und Mohsen (Universität Pittsburgh), Wir haben uns auch für ein NIH-Forschungsprojektstipendium beworben (R01; Das therapeutische Potenzial der Hemmung von Acyl-CoA-Dehydrogenasen, die am Abbau von Valin und Isoleucin beteiligt sind). Dieser Vorschlag wird derzeit geprüft.