PAF Grant Maclean

PAF Awards $50,000 Neues Forschungsstipendium

Ken Maclean, PhD, Universität von Colorado Denver

„Chemische Chaperonbehandlung zur Wiederherstellung der Enzymaktivität bei Faltungsmutationen von Propionyl-Co-A-Carboxylase: Auf dem Weg zu einer personalisierten Therapiestrategie bei Propionsäure (PA)" - Im Sommer 2020, PAF ausgezeichnet a $50,000 gewähren.”

Propionazidämie (PA) ist eine schwere lebensbedrohliche Krankheit, für die es derzeit keine wirklich wirksame Behandlung gibt. Die Krankheit wird durch Mutation in einem der beiden Gene verursacht, die für das Enzym Propionyl-CoA-Carboxylase kodieren (PCC). Dieses Enzym besteht aus zwei verschiedenen Proteinen, die sich mit jeweils sechs dieser beiden Moleküle zu einer komplexen Struktur falten. Dies ist eine sehr ungewöhnliche und komplexe Struktur für ein metabolisches Enzym. Jüngste Arbeiten in unserem Labor haben gezeigt, dass eine Reihe spezifischer Mutationen, die PA verursachen, Probleme verursachen, indem sie den Proteinfaltungs- und / oder Assemblierungsprozess stören, der zu einem nicht funktionierenden Enzym führt also die Krankheit. In Zellen, Proteine mit komplizierten Faltungsmustern werden häufig bei ihrer Faltung durch andere Proteine unterstützt, die als Chaperone bezeichnet werden. Wir haben beobachtet, dass eine Reihe von mutierten Formen von PCC wieder zu normaler Aktivität zurückkehren können, wenn ihnen geholfen wird, sich unter Verwendung dieser Chaperonproteine korrekt zu falten. In unserer Studie, Wir werden eine Reihe von Chemikalien untersuchen, die auch als Chaperone fungieren und die Proteinfaltung unterstützen können, um die volle Aktivität in mutierten Formen von PCC wiederherzustellen. Diese Arbeit wird zunächst in einem bakteriellen PCC-Expressionssystem durchgeführt, um vielversprechende Verbindungen zu identifizieren, und hängt dann vom Fortschritt ab, Bewegen Sie sich in die Behandlung von Zellen, die von menschlichen PCC-Patienten stammen. Diese Studien haben das Potenzial, als erster erster Schritt bei der rationalen Gestaltung einer personalisierten Medizinstrategie für Patienten mit spezifischen Mutationen, die PA verursachen, zu dienen.

PAF Forschungszusammenfassung Elango

PAF Awards $44,253 Neues Forschungsstipendium

Rajavel Elango, PhD, Universität von British Columbia

“Optimierung von Aminosäuren in medizinischen Lebensmitteln zur Behandlung von Propionazidämie “

Propionazidämie (PA) wird hauptsächlich durch einen enzymatischen Defekt verursacht, propionyl-CoA carboxylase (PCC), im katabolen Weg von Valin, Isoleucin und andere propiogene Vorläufer. Das diätetische Management von PA hängt hauptsächlich von der Proteinrestriktion aus der Nahrung ab, um die Versorgung mit propiogenen Aminosäuren zu verringern, und die Verwendung von speziellen medizinischen Lebensmitteln. Diese medizinischen Lebensmittel enthalten alle essentiellen Aminosäuren und Nährstoffe, aber keine propiogenen Verbindungen. Vor kurzem, Es wurden Bedenken hinsichtlich ihrer Verwendung geäußert, aufgrund des unausgeglichenen Gehalts der verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) – hohes Leucin, zu minimal oder kein Valin und Isoleucin. Die unausgeglichene Mischung von BCAA wirkt sich negativ auf die Plasmakonzentrationen von Valin und Isoleucin aus, und wurde vorgeschlagen, um das Wachstum bei pädiatrischen PA-Patienten zu beeinflussen.

In einer laufenden retrospektiven naturhistorischen Studie (n = 4), Patienten mit PA, die von Geburt an in unserem Zentrum behandelt wurden (oder Diagnose) bis 18 Jahre alt, Wir beobachteten eine höhere Aufnahme von medizinischer Nahrung (im Vergleich zu intaktem Protein) führt zu niedrigeren Z-Werten für das Alter. Basierend auf diesen Pilotdaten, Wir schlagen vor, dass sofort die optimalen Mengen an Leucin bestimmt werden müssen, die in den medizinischen Lebensmitteln vorhanden sein sollen.

Deshalb, Die spezifischen Ziele der aktuellen Studie sind::

Stabilisotopenstudien
1. Bestimmen Sie das ideale Verhältnis zwischen BCAA bei Kindern mithilfe der stabilen isotopenbasierten Indikatoraminosäuremethode, um die Proteinsynthese in einem Proof-of-Principle-Ansatz zu optimieren.
2. Testen Sie das Verhältnis zwischen BCAA unter Verwendung derselben stabilen Isotopen-basierten Methode in unserer Kohorte von PA-Patienten, um den Einfluss auf die Proteinsynthese zu bestimmen, und Plasmametabolitenreaktionen.
Bestimmen Sie die Auswirkungen der Verwendung von natürlichen (intakt) vs Formel (medizinisches Essen) Protein auf anthropometrischen, biochemische und klinische Ergebnisse über eine retrospektive naturhistorische Studie an PA-Patienten, die im BC Children’s Hospital behandelt wurden.

Jüngste Ernährungsrichtlinien für PA raten davon ab, sich auf medizinische Lebensmittel als einzige Nahrungsquelle zu verlassen. Die meisten Menschen mit PA sind jedoch einem Risiko für Unterernährung ausgesetzt und sind auf diese medizinischen Lebensmittel als leicht tolerierbare Energie- und Proteinquelle angewiesen. Somit, Die Bestimmung des optimalen BCAA-Verhältnisses in medizinischen PA-Lebensmitteln ist erforderlich, um die Proteinsynthese zu optimieren, Anabolismus fördern, Wachstum und verhindern die Anreicherung von toxischen Metaboliten.

Unser Labor, Ausgestattet mit der Verwendung neuartiger stabiler Isotopen-Tracer zur Untersuchung des Protein- und Aminosäurestoffwechsels, ist ideal geeignet, um die Frage nach dem idealen BCAA-Verhältnis zu beantworten, das für das diätetische Management von PA verwendet werden kann und möglicherweise Auswirkungen auf die Gesundheitsergebnisse hat.

PAF Warte 2019 Abbott Nutrition Conference

17th Abbott Metabolic Conference: Die Fortschritte in der Verwaltung von Inherited Metabolic Disorders,,en,Von Marisa Cotrina,,co,PAF-Vorstandsmitglied,,en,Zusammenfassung,,en,Abbott Nutrition eingeladen Propionazidämie Foundation,,en,die jährliche Ernährung Stoffwechsel-Konferenz im März dieses Jahres in der Isle of Palms teilnehmen,,en,South Carolina,,en,Diese Konferenz bringt dietitians aus dem ganzen Land und in Kanada die Fortschritte und Herausforderungen bei der Behandlung von erblichen Stoffwechselstörungen zu diskutieren,,en
Memphis, TN 30. Mai bis Juni 1, 2019
Brittany S Smith, PAF-Vorstandsmitglied & Schatzmeister

PAF hatte einen Tisch in der 2019 ABBOTT Metabolic Conference.

Es gab mehrere Präsentationen und Debatten, die die PA-Gemeinschaft relevant waren. Der erste war Dr. machen Sufi, MD, von Sheffield, UK, die sprach auf Organic Acidemias. Sie beschrieb, wie sie ihre Patienten beobachtet in einem metabolischen Krise hat und dass ihre Leber vergrößern kann sehr schnell. Dr. Yap beschrieb auch, wie sie Carbaglu in einer Krisensituation verwendet hat und es die Ammoniakspiegel nach unten auf ihre Patienten gebracht hat. Das Medikament wurde auch mit PA unter Verwendung der Medikamente, die Lebensqualität von Patienten zu verbessern gezeigt, Dies wurde unter Verwendung der PedsQL gezeigt, eine Lebensqualität Umfrage-Tool. Carbaglu ist seit mehr als in Europa 15 years.

Drei dietitians gab eine gemeinsame Präsentation auf Notbereitschafts, detailliert die Auswirkungen von Naturkatastrophen auf den Kliniken und das Personal und auch von ihren Kliniken betreuten Familien. Amy Cunningham, RD; Suzanne Hollander, RD; und Heather Saavedra, RD, jeweils detaillierte Naturkatastrophen sie in ihren Gebieten des Landes gehabt haben, die haben Waldbrände enthalten, Hurrikane, Überschwemmung, Dürren, und Erdbeben. Sie haben nicht nur Familien betroffen, aber die Klinik Operationen. In einigen Fällen wurden die Krankenhäuser und Kliniken für Monate geschlossen. Families, too, wurden erheblich beeinträchtigt und in einem Fall, nur eine Familie eine der Kliniken verwendet hatte 5-10 Minuten, um ihre Heimat zu fliehen. Insgesamt, sie zeigte eine Notwendigkeit für alle metabolischen Kliniken und Neugeborenen-Screening Büros Notbereitschafts Pläne zu erstellen, ebenso gut wie, betroffene Familien zu helfen als auch zur Vorbereitung.

Die letzte Sitzung, die ich je hatte eine Debatte Sitzung, in der ein Team von Ärzten und Ernährungsberater erwähnen wollte eine Seite einer Behandlung Vorschlag zur Debatte. Man war auf eine Lebertransplantation und ob zu fördern oder eine metabolische Familie zu entmutigen Lebertransplantation zu untersuchen. Während die Debatte war interessant, die Diskussion, die folgte, war ergreifend; sie waren offen korrigiert werden, wenn sie Tatsachen falsch dargestellt hatte, nämlich zum einen die Lebern von denen mit PA und UCDs in einem „Domino“ Transplantation mit, und der andere war, dass sie alle ihre Familien zu empfehlen ermutigende Informationen zu suchen und zu einer Behandlung Weg zu gehen, wenn die Eltern das Gefühl, dass das, was am besten.

Die Ernährungsrichtlinien für Propionic Acidemia sind jetzt veröffentlicht

Tolle Neuigkeiten - Die „Richtlinien zur Ernährung mit Propionsäure“ sind jetzt veröffentlicht!

Das Nutrition Guideline Committee freut sich bekannt zu geben, dass die Arbeitsgruppe für organische Acidämie die „Propionic Acidemia (STÜTZE) Ernährungsrichtlinien “im Februar, 2019 Problem von Molekulargenetik und Stoffwechsel. Der Artikel ist verfügbar und kann kostenlos heruntergeladen werden https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2019.02.007.

Veröffentlichung der PROP / PA-Ernährungsrichtlinien in Molekulargenetik und Stoffwechsel bringt die neuesten Beweise- und konsensbasierte Empfehlungen zum Ernährungsmanagement, auf die die Ärzte aufmerksam werden, researchers, politische Entscheidungsträger, Versicherer, und Patienten.

Das neue Ernährungsmanagement-Richtlinien für PROP / PA bieten:

Neue Richtungen einschließlich:
- Eine stärkere Betonung der Ernährungsbedürfnisse wie Nährstoffaufnahme, Ernährungsinterventionen, Ergänzung, etc.
- Weniger Schwerpunkt auf medizinischem Management, das in früheren Veröffentlichungen behandelt wurde;
- Zusätzliche Themen wie Überwachung zur Sicherstellung der Angemessenheit der Ernährung, Ernährungsprobleme mit Schwangerschaft und Stillzeit, Ernährungsmanagement bei sekundären Komplikationen wie Pankreatitis, und schließlich einen Abschnitt über Lebertransplantation und das Ernährungsmanagement vor, during, und nach dem Eingriff.

Zwei verbraucherorientierte Stücke, Frequently Asked Questions and a Verbraucherzusammenfassung, Stellen Sie Patienten und Familien Informationen zur Verfügung, die sie bei der Interaktion mit ihren Anbietern verwenden können. Die Zusammenfassung hebt wichtige Empfehlungen hervor und schlägt Fragen vor, die Patienten und Familien möglicherweise mit dem Stoffwechselteam besprechen möchten.

Bei Patienten und Leistungserbringern (HCPs) habe die gleichen Informationen, Sie können als Team zusammenarbeiten, um die Behandlung zu ermitteln, die für die Situation des Patienten am besten geeignet ist.
Sie können auf diese Artikel bei Genetic Metabolic Dietitians International zugreifen (GM) oder Southeast Genetics Network-Websites unter http://www.Southeastgeneticsnetwork.org/ngp und http://www.GMDI.org
Die neuen Richtlinien sollten zu einer einheitlicheren Versorgung der Zentren führen.
- In den Richtlinien sind mehrere wichtige Ressourcen enthalten, einschließlich der empfohlenen Nährstoffaufnahme, Überwachungspläne, und Tabellen zu Ernährungsinterventionen.
- Eine Website mit allen Ressourcen und Referenzen, die zur Entwicklung der Richtlinien verwendet wurden, ist verfügbar, damit Ärzte und andere auf den oben aufgeführten Websites problemlos Hintergrundinformationen zu den Richtlinien erhalten können.
- Die Richtlinienentwicklungsmethode verwendete Beweise aus veröffentlichten Forschungsergebnissen, Praxisbezogene medizinische Literatur und Expertenkonsensprozesse.

SIMD 2019

PAF bei SIMD 2019

Jill Chertow und Maria L. Cotrina vertrat PAF und die PA Gemeinschaft an der Gesellschaft für erbliche Stoffwechselstörungen (SIMD) 41st Annual Meeting am April 6-9, 2019 in Bellevue, Washington. Propionazidämie Foundation (PAF) partners with the National Urea Cycle Disorders Foundation (NUCDF) in sharing an exhbition booth.

Maria L. Cotrina teilte ihre Poster auf “Hohe Inzidenz von Autismus / ASD in Propionazidämie: Die Daten aus dem Propionazidämie und Störungen des Harnstoffzyklus Register.”

Arianna F. Anzmann, MS war der Empfänger des SIMD-Gründerpreis (Bester Vortrag von einem Trainee). ihre Präsentation “Multi-Omics Studien in Patienten stammenden und CRISPR-Edited Cellular Modelle aus Methylmalonc Acidemia und Propionazidämie Reveal Dysregulation fo Serinstoffwechsel: Neue Wege für Cellular Pathogenese in Störungen der verzweigtkettigen Aminosäure-Metabolismus.” war das Ergebnis einer 2017 PAF gewährte Zuschuss zu Hilary Vernon, MD, PhD, Johns Hopkins University für das Projekt “Targeting Serine and Thiol Metabolism in Propionic Acidemia”.

Propionazidämie Stiftung Forschungsstipendium – Richard

PAF Awards $33,082.12 Forschungsstipendium in 2019

PAF Awards $30,591 Fortsetzung Grant in 2020

Eva Richard, PhD, Universidad Autonoma de Madrid, Spanien

“Kardiomyozyten aus induzierten pluripotenten Stammzellen als neues Modell abgeleitet für Therapieentwicklung in Propionazidämie“

die zellulären und molekularen Mechanismen zu verstehen, die in genetischen Erkrankungen auftreten ist von wesentlicher Bedeutung für die Untersuchung neuer Strategien für deren Prävention und Behandlung. In diesem Kontext, induzierten pluripotenten Stammzellen (IPSC) nie da gewesene Möglichkeiten bieten für die menschliche Krankheit Modellierung. Eine der grundlegenden Kräfte der iPS-Technologie liegt in der Kompetenz dieser Zellen gerichtet wird, jeder Zelltyp im Körper zu werden, so dass Forscher Krankheitsmechanismen und identifizieren und testen neuartige Therapeutika in relevanten Zelltypen untersuchen.

Das Hauptziel dieses Projekts ist auf die Herstellung von menschlichen iPS konzentriert abgeleitete Kardiomyozyten (hiPSC-CMs) von Propionazidämie (PA) Patienten als neues menschliches Zellmodell für die disease.In PA, Herzsymptome, nämlich kardiale Dysfunktion und Arrhythmien, wurde als progressive late-onset Komplikationen führen, dass eine der Hauptursachen von Krankheit Sterblichkeit erkannt. hiPSC-CMS werden wir zelluläre Prozesse studieren, wie die Funktion der Mitochondrien und oxidativer Stress, die als Hauptverursacher für PA Pathophysiologie anerkannt wurden. Außerdem, Unser Ziel ist es, neue Wege veränderten unter Verwendung von Hochdurchsatztechniken wie RNA-Seq und miRNA-Analyse zu entwirren. Wir werden auch die möglichen positiven Auswirkungen eines Antioxidans und ein Mitochondrienbiogenese Aktivator in PA Kardiomyozyten untersuchen. Die Ergebnisse, die aus diesem Projekt ziehen wird für die Krankheit relevant sein Einblick in die betroffenen biologischen Prozesse bereitstellt, und wodurch Werkzeuge und Modelle für die Identifizierung von neuen Behandlungen für adjuvante PA.

Update April 2020 – Eva Richard PhD

Dank Propionazidämie (PA) Stiftung, Wir haben ein neues zelluläres PA-Modell entwickelt, das auf induzierten pluripotenten Stammzellen basiert (IPSC) mit dem Ziel, neue PA-Pathomechanismen zu definieren, die potenzielle therapeutische Ziele sein könnten. Traditionell, Krankheit Pathophysiologie hat in immortalisierten oder menschlichen Zelllinien und in Tiermodellen untersucht worden. Unfortunately, immortalisierte Zellen reagieren häufig nicht, da Primärzellen und Tiermodelle die klinischen Symptome der Patienten nicht genau rekapitulieren. So far, Patienten abgeleitete Fibroblasten wurden hauptsächlich als zelluläre Modelle in PA aufgrund ihrer Verfügbarkeit und Robustheit verwendet, aber sie haben wichtige Einschränkungen. Die Fähigkeit, somatische Zellen zu iPS-Zellen zu umprogrammiert hat die Art und Weise der Modellierung menschliche Krankheiten revolutioniert. Um zu untersuchen, seltene Krankheiten,
Stammzellmodelle patientenspezifische Mutationen tragen sehr wichtig geworden, da alle Zelltypen von iPS-Zellen unterschieden werden können.

Wir haben zwei iPSC-Linien aus von Patienten stammenden Fibroblasten mit Defekten in den PCCA- und PCCB-Genen erzeugt und charakterisiert; und eine isogene Kontrolle, bei der die Mutation des PCCB-Patienten unter Verwendung der CRISPR / Cas9-Technologie genetisch korrigiert wurde. Diese iPSC-Linien wurden erfolgreich in Kardiomyozyten differenziert,
und ihre Anwesenheit konnte leicht durch visuelle Beobachtung spontan kontrahierender Regionen und durch Expression mehrerer Herzmarker festgestellt werden. Von PCCA iPSC abgeleitete Kardiomyozyten zeigten einen verringerten Sauerstoffverbrauch, eine Ansammlung von Restkörpern und Lipidtröpfchen, und erhöhte ribosomale Biogenese. Außerdem, Wir fanden erhöhte HERP-Proteinspiegel, GRP78, GFK75, SIG-1R und MFN2 schlagen vor
endoplasmatischer Retikulumstress und Kalziumstörungen in diesen Zellen. Wir analysierten auch eine Reihe von herzangereicherten miRNAs, die zuvor im Herzgewebe eines PA-Mausmodells dereguliert gefunden wurden, und bestätigten ihre veränderte Expression.

Die vorliegende Studie ist der erste Bericht über die Charakterisierung von Kardiomyozyten, die aus iPSCs stammen, die durch die Reprogrammierung von Fibroblasten von PA-Patienten erzeugt wurden. Unsere Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass mehrere Pathomechanismen eine relevante Rolle bei Herzfunktionsstörungen spielen können, eine häufige Komplikation bei PA-Erkrankungen. Dieses neue zelluläre PA-Modell bietet ein leistungsstarkes Werkzeug zur Aufklärung des Krankheitsmechanismus und, möglicherweise, Droge zu ermöglichen
Screening / Drogentests. Trotz verbesserter Therapie in den letzten Jahrzehnten, Das Ergebnis von PA-Patienten ist immer noch unbefriedigend, Hervorheben der Notwendigkeit, neue Therapien zu evaluieren, die darauf abzielen, die klinischen Symptome zu verhindern oder zu lindern. Zusätzliche Untersuchungen sind erforderlich, um den Beitrag der in dieser Arbeit identifizierten Mechanismen zum kardialen Phänotyp zu bestimmen und um festzustellen, wie dieses Wissen zur Formulierung eines besser personalisierten Therapeutikums beitragen kann
Strategien in der Zukunft.

Wir danken der Propionic Acidemia Foundation aufrichtig für die Unterstützung unserer Untersuchung, Das hat zu einer wirklich motivierenden Erfahrung für uns geführt, Gefühl, wir gehören zur PA-Forschungsfamilie. Die Finanzierung, die wir erhalten haben, hat zu wichtigen Fortschritten in der Pathophysiologie der PA geführt, und unser Ziel ist es, diese Forschung in naher Zukunft fortzusetzen.

Update September 2019 – Eva Richard PhD

Es gibt einen ungedeckten klinischen Bedarf wirksame Therapien für Propionazidämie zu entwickeln (PA). Die Fortschritte in der unterstützenden Behandlung basierend auf diätetische Beschränkung und Carnitinsupplementierung erlaubt haben Patienten jenseits der Neugeborenenperiode zu leben. Jedoch, das Gesamtergebnis bleibt bei den meisten Patienten schlecht, die leiden unter zahlreichen Fortschreiten der Erkrankung Komplikationen im Zusammenhang mit, darunter Herz-Veränderungen, eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität PA. In our research, Wir entwickelten ein neues zelluläres Modell von PA basierend auf induzierten pluripotenten Stammzellen (IPSC) mit dem Ziel, neue molekulare Wege der Definition in der Pathophysiologie von PA beteiligt, die potenzielle Behandlung wäre Targeting.

Traditionell, Krankheit Pathophysiologie hat in immortalisierten oder menschlichen Zelllinien und in Tiermodellen untersucht worden. Unfortunately, immortalizedcells oft reagieren nicht als primäre Zellen und Tiermodellen nicht genau die Symptome der Patienten rekapitulieren. So far, Patienten stammenden Fibroblasten wurden hauptsächlich usedas zelluläre Modelle in PAdue zu theiravailability und Robustheit gewesen, aber sie haben wichtige Einschränkungen.

Die Fähigkeit, somatische Zellen zu iPS-Zellen zu umprogrammiert hat die Art und Weise der Modellierung menschliche Krankheiten revolutioniert. Um zu untersuchen, seltene Krankheiten, Stammzellmodelle patientenspezifische Mutationen tragen sehr wichtig geworden, da alle Zelltypen von iPS-Zellen unterschieden werden können. Wir haben generiert und charakterisiert zwei iPSC Linien von Patienten stammende Fibroblasten mit Defekten in PCCA und PCCB genes. Diese iPSC Linien können in Kardiomyozyten differenziert werden, die die gewebespezifischen Kennzeichen der Krankheit nachahmen. Die Anwesenheit von PA Kardiomyozyten wurde durch visuelle Beobachtung von spontan kontrahier Regionen leicht etabliert, und die Expression von mehreren Herzmarker. Wir haben beobachtet, dass PCCA-defiziente Kardiomyozyten in Abbauprodukten eine Steigerung präsentieren und in Lipidtröpfchen, und zeigt eine mitochondriale Dysfunktion im Vergleich zu Kontrollzellen. Wir stellten fest, ferner die Herunterregulierung von mehreren miRNAs in PCCA Kardiomyozyten verglichen diejenigen zu steuern, und mehr miRNAs Ziele werden derzeit analysiert, um darunter liegende Zell Pathomechanismen zu untersuchen. Interestingly, wir haben mehrere Experimente durchgeführt, um die Wirkung der mitochondrialen Biogenese Aktivator zu analysieren, MIN-102 Verbindung (PPAR-Agonisten, Derivat von Pioglitazon) in Kardiomyozyten.

Vorläufige Ergebnisse zeigten einen Anstieg der Sauerstoffverbrauch rateof PCCA und Kontrollzellen. In our next steps, Wir planen, die Analyse in der PCCA Kardiomyozyten Linie abzuschließen, PCCB Kardiomyozyten charakterisiert und in der Tiefe das therapeutische Potenzial von MitoQ und MIN-102-Verbindungen zu studieren.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

Update März 2020

"Kardiomyozyten aus induzierten pluripotenten Stammzellen als neues Modell für die Therapieentwicklung bei Propionazidämie."

Eva Richard, Associate Professor

Es gibt einen ungedeckten klinischen Bedarf wirksame Therapien für Propionazidämie zu entwickeln (PA). Die Fortschritte in der unterstützenden Behandlung basierend auf diätetische Beschränkung und Carnitinsupplementierung erlaubt haben Patienten jenseits der Neugeborenenperiode zu leben. Jedoch, das Gesamtergebnis bleibt bei den meisten Patienten schlecht, die leiden unter zahlreichen Fortschreiten der Erkrankung Komplikationen im Zusammenhang mit, darunter Herz-Veränderungen, eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität PA. In our research, Wir entwickelten ein neues zelluläres Modell von PA basierend auf induzierten pluripotenten Stammzellen (IPSC) mit dem Ziel, neue molekularen Wegen der Definition in der Pathophysiologie von PA beteiligt, die potenziellen therapeutischen Ziele sein könnte.

Traditionell, Krankheit Pathophysiologie hat in immortalisierten oder menschlichen Zelllinien und in Tiermodellen untersucht worden. Unfortunately, immortalisierten Zellen tun oft nicht reagieren als primäre Zellen und Tiermodellen nicht genau rekapitulieren die Symptome der Patienten. So far, Patienten abgeleitete Fibroblasten wurden hauptsächlich als zelluläre Modelle in PA aufgrund ihrer Verfügbarkeit und Robustheit verwendet, aber sie haben wichtige Einschränkungen.

Die Fähigkeit, somatische Zellen zu iPS-Zellen zu umprogrammiert hat die Art und Weise der Modellierung menschliche Krankheiten revolutioniert. Um zu untersuchen, seltene Krankheiten, Stammzellmodelle patientenspezifische Mutationen tragen sehr wichtig geworden, da alle Zelltypen von iPS-Zellen unterschieden werden können. Wir haben generiert und charakterisiert zwei iPSC Linien von Patienten stammende Fibroblasten mit Defekten in der PCCA und PCCB genes. Diese iPSC Linien können in Kardiomyozyten differenziert werden, die die gewebespezifischen Kennzeichen der Krankheit nachahmen. Die Anwesenheit von Kardiomyozyten wurde durch visuelle Beobachtung von spontan kontra Regionen leicht etabliert, und die Expression von mehreren Herzmarker. PCCA iPSC abgeleitete Kardiomyozyten zeigte eine Veränderung von autophagy Prozess mit einer Anhäufung von Restkörpern und mitochondriale durch verminderten Sauerstoffverbrauch und die Veränderung der Mitochondrienbiogenese gekennzeichnet Dysfunktion aufgrund einer Deregulation der PPARGC1A. Wir haben auch die Expression von Herz angereicherten miRNAs zuvor im Zusammenhang mit Herzdysfunktion und mehrere miRNAs ausgewertet wurden deregulierten gefunden. Außerdem, wir gefunden haben und Proteinspiegel von Herp erhöht, Grp78, Grp75, sigma-1R und MFN2 darauf hindeutet ER Stress und Calciumstörungen in diesen Zellen.

Wir planen PCCB Kardiomyozyten zu analysieren, die Ergebnisse mit PCCA und Steuerdaten vergleichen. Wir arbeiten reifen Kardiomyozyten zu erhalten, um elektrophysiologischen Studien durchzuführen (K + Ströme) Verwendung einer Ganzzell-Patch-Clamp-Methode. Wir sind in der Untersuchung des gewebespezifischen bioenergetischen Signatur vergleicht Kardiomyozyten interessiert, abgeleitet von Steuerung und PA patients' iPSCs durch Reverse-Phase-Protein-Microarrays (RPPMA). Zukünftige Arbeiten gehört auch die Wirkung der mitochondrialen Biogenese Aktivator testen, MIN-102 Verbindung (PPAR-Agonisten, Derivat von Pioglitazon) und der mitochondrialen Targeting Antioxidans MitoQ in PA Kardiomyozyten.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

Propionazidämie Foundation Forschungsbeihilfe Guofang Zhang

PAF Awards $48,500 Research Grant

Guofang Zhang, PhD, Duke University

„Propionyl-CoA und Propionylcarnitin Herzkomplikationen bei Patienten mit Propionazidämie vermitteln“

Die Energieerzeugung ist das zentrale Herz Stoffwechsel für eine kontinuierliche mechanische Arbeit. Ein durchschnittliches erwachsenen Menschen Herz verbraucht ~ 6 kg ATP / Tag. ATP Lagerung im Herzen ist nur ausreichend, um den Herzschlag für einige Sekunden aufrecht zu erhalten. Ein eng gekoppeltes Herzenergiestoffwechsel von verschiedenen Substraten ist von entscheidender Bedeutung für eine ausreichende ATP-Produktion durch die normale Herzfunktion erforderlich.

Ein Molekül Palmitinsäure (Fettsäure) erzeugt viel mehr ATP als ein Molekül Glukose hat nach ihren vollständigen metabolism.Fatty Säuren beitragen ~ 70-90% kardialen Energieerzeugung im Normalzustand. Jedoch, Herz hält nach wie vor eine hohe Flexibilität der Brennstoffwechsel als Reaktion auf verschiedene Substrate zur Verfügung. Acetyl-CoA ist die erste von den unterschiedlichen Kraftstoffsubstrate über unterschiedliche Wege abgeleitete konvergente Metabolit und tritt Tricarbonsäurezyklus (TCAC) für die Energieerzeugung. Deshalb, die Höhe der Acetyl-CoA oder das Verhältnis von Acetyl-CoA / CoA steuert eng die Stoffwechselflüsse, die von zwei Haupt Brennstoffen, das heißt, Glucose und Fettsäure, im Herzen. Acetyl-CoA oder CoA-Ebene ist auch fein durch Carnitin-Acetyltransferase abgestimmt (CRATER) daß katalysiert die reversible Umwandlung zwischen kurzkettigen Acyl-CoAs und acylcarnitines.Acetylcarnitine Pegeln ~ 10-100-fach größer als die von Acetyl-CoA in Herz und wird als der Puffer von Acetyl-CoA gesehen. Crat ist hoch in der Hochenergie anspruchsvolle Organe einschließlich Herz exprimiert und vermittelt die Fettsäure- und Glukosemetabolismus möglicherweise durch dynamisch ineinander umwandelnden Acetyl-CoA und Acetylcarnitin in jede other.The Mangel an crat gezeigt wurde, kardiale Kraftstoff Auswahl ändern.

Propionazidämie (PA) wird oft mit Herzkomplikationen assoziiert. Jedoch, der Pathomechanismus bleibt unbekannt. Wir haben gezeigt, dass hohe exogener propionat auf die Propionyl-CoA-Akkumulation und Herzbrennstoffwechsel von Fettsäure führte in den durchbluteten normalen Rattenherzen Glukose (bin. J Physiol. Endocrinol. Metab., 2018.315:E622-E633). Der Mangel an Propionyl-CoA-Carboxylase in PA induziert auch die Anhäufung von Propionyl-CoA. Next, wir werden versuchen, ob und wie der erhöhte Propionyl-CoA in der verstehen pccA-/- Herz (Zusammenarbeit mit Dr.. Michael Barry)unterbrechen könnte Herzenergiestoffwechsel durch den Brennstoffwechsel Flexibilität zu untersuchen, Crat vermittelten Metabolismus, und Pufferkapazität von Acetylcarnitin Verwendung stabile Isotopen basierenden metabolische Flussanalyse (J. Biol. Chem., 2015,290:8121-32). Wir hoffen, dass das Ergebnis dieses Projektes wird einen sinnvolle therapeutische Empfehlung für Patienten mit PA, insbesondere mit dem Herz Komplikation.

Donations – Talli

Spenden in Loving Memory von Talli Smith

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Peter

Peter – updated 10/18/18

Peter

Hello, my name is Peter and I am 24 years old currently living in Rochester, New York. I have PA. During the first 4 weeks of my life, I was considered “fussy”, but nothing out of the ordinary. At 4 weeks, I experienced projectile vomiting, around the time my mom started supplementing breast milk with formula. I was admitted to the hospital and they believed it was due to my pyloric sphincter (the muscle at stomach opening) and they performed surgery. I stopped vomiting and my health improved for a few weeks, but hindsight suggests it is because I was placed on iv’s and was “cleaned out” during the surgical procedure.

At 6 weeks, I began having absence seizures and was re-admitted to the hospital. A diagnosis came two weeks later. The seizures were a result of extremely elevated glycine levels that crossed the blood/ brain barrier to spinal fluid. All they could do was start me on a non-offending diet and wait for the glycine to reduce. I was started on Propimex (my “special juice”), und 4 weeks later (still in the hospital) the seizures stopped and I was released from the hospital.

My early muscle tone was impacted and I did not walk until 18 months. Physically I seemed delayed but other development testing was favorable. They monitored my physical and mental development over several years.

Since my hospitalization as an infant I have never had a related metabolic “episode”, or any additional seizures or hospital stays.

My diet was supplemented with Propimex formula until I was about 4 years old. I was a vegetarian until 10 years old when I had my first hot dog! My favorite food was and still is pasta. I had bi-annual appointments at the metabolic clinic at the University of Rochester Medical Centerin which a dietician would suggest the amount of protein I should be eating. I took my lunch through my high school years to help control protein amounts. It was relatively easy to stay within the protein guidelines since I did not eat a lot of meat.

In high school, I began having rapid heart palpitations and sometimes struggled in gym class when we had to run long distances.I was sent to a pediatric cardiologist for a baseline EKG and had a slightly prolonged Q time.The doctors determined that I had metabolic induced cardiomyopathy. This has been noted in other PA patients.

I was treated with a low dose beta blocker and blood pressure medication to help manage blood flow and hopefully minimize tachycardia events.I have been monitored yearly and my Q time is now “high normal” along with a normal eco cardiogram for 2 years now. I have learned that if I exercise on a near empty stomach, I feel fine! I do have an occasional adrenaline induced tachycardia but I have learned to manage it bytaking deep breaths to stop it quickly.

I went away to college and graduated with both a Music Business / Vocal Performance Degree, and then followed with a second degree in Business Administration. I lived in the dorms, ate campus food, and had a great college experience! I really did not have any issue eating dormitory food as there were many vegetarian options available. I tend to self-regulate and really am not a big meat eater. I probably eat meat or fish2 to 3 times a week. By the way, I LOVE sushi.

I am currently employed as a National Sales Representative for a company which sells HR, payroll and other services to local businesses. Since middle school, I have been involved in musicals, opera productions, and a cappella groups.

With respect to my current medications, I currently take Levo carnitine and it can be a struggle to keep my free carnitine in the normal range. I have blood tests once per year and the only thing elevated is glycine and propionic acid levels. All other amino acids remain in the normal range. As mentioned I take a beta blocker and an ACE inhibitor.

I have yearly appointments at U of Rochester Med Center- Pediatric Genetics and also a yearly visit with the cardiologist. Over my lifetime U of R has struggled to keep a full time metabolic specialist on staff. My current physician covers both genetics and metabolics and is extremely busy.

I have never been genetically typed and I would love to support future research or disease understanding. My family and I are happy to share details to anyone who is interested.

That is my story, and I know that I am one of the lucky ones. I do hope that my story encourages parents and children learning to live with PA.

Thank you,

Liver Transplantation Part 2

Liver Transplantation

Part 2: Outcomes Following Liver Transplantation in Children with PA and MMA

James Squires, MD, MS

Dr. Squires is a liver disease specialist at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh and an assistant professor of pediatrics at the University of Pittsburgh School of Medicine.

Jodie M. Vento, MGC, LCGC

Jodie Vento is a genetic counselor and manager of the Center for Rare Disease Therapy at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh.

Part 1 of this article, published in the Spring 2018 issue, provided answers to questions that families may have about what to expect from a liver transplant for a child with Propionic Acidemia (PA). Here, in Part 2, the authors summarize and explain the findings of a recent study of outcomes in children with PA and methylmalonic acidemia (MMA) who received liver transplants at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh.

Why did you do this study?

Before we get to why we did this study, please allow us to back up a bit and briefly discuss the history of liver transplantation for PA and MMA, which was first proposed in the early 1990s. Because the enzyme deficiencies that cause PA and MMA exist throughout the body, not just in the liver, liver transplantation was never expected to be a cure for these diseases. The thinking was that by providing enough functional enzyme to minimize, if not eliminate, metabolic crises––the most severe complications of PA and MMA for affected children, as well as one of the most frightening features of these diseases for families––a liver transplant could enhance stability and improve quality of life for affected children.

In recent years, policies on the allocation of donor livers in the United States have changed to give priority to patients with PA and MMA because of their risk of sudden, life-threatening metabolic crises. As a result, children with these disorders can now be listed for a liver transplant based on their diagnosis alone rather than on disease complications or severity.

A recent study, based on statistical analysis,found that liver transplantation for PA and MMA may increase both the length and quality of patients’ lives and decrease health care costs over a patient’s lifetime. Jedoch, because PA and MMA are rare disorders, it has been difficult to gather a strong body of evidence showing how well patients fare after undergoing a liver transplant.

The Pediatric Liver Transplant Program at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh was established in 1981 by world-renowned transplant surgeon Thomas E. Starzl, MD, PhD. Our Director of Pediatric Transplantation, George Mazariegos, MD, FACS, pioneered liver transplantation for children with metabolic diseases in 2004. Since then, UPMC Children’s has performed more than 330 liver transplants for children with metabolic diseases, more than any other transplant center. We’ve also performed more liver transplants in children than any other center in the United States and more living-donor transplants than any other pediatric center in the country. Our one-year survival rate for pediatric liver transplant patients is 98%, exceeding the national average of 95%, according to the Scientific Registry of Transplant Recipients (January 2018 release).

We decided to do this study because, given the breadth and depth of our experience in this field, we thought that we could make a useful contribution to medical knowledge by gathering and evaluating all of the information available to us on outcomes for all of the patients who have undergone a liver transplant for PA or MMA at our institution.

How did you do this study?

We searched our medical records database to identify all patients with a diagnosis of either PA or MMA who received either a liver transplant or a combined liver and kidney transplant between 2006 and 2017.To comply with patient privacy regulations, we first removed any and all information that could personally identify these patients. Then we examined data from their medical records and recorded information such as their age and family history, medical treatment received prior to the liver transplant, laboratory tests performed, and how they fared both immediately after the transplant and in the following months and years.

What did the study find?

We identified a total of nine patients with PA (three patients) or MMA (6 patients) who had undergone a liver or liver and kidney transplant at UPMC Children’s between 2006 und 2017. The age at which patients received their transplant ranged from one year old to 21 years old; the median, or midpoint, was nine years old. Five patients were female and four male. Eight of the nine patients had been diagnosed during their first week of life; one patient was diagnosed at age eight months.

Prior to the transplant, all of the patients had been treated with protein restriction and carnitine supplementation. Several were also receiving medication to reduce ammonia levels in the blood. Eight of the nine patients were being fed by a gastrostomy tube (also known as a “G-tube”). All were experiencing frequent metabolic crises that often required hospitalization. Additional disease-related complications included cardiomyopathy (damaged heart muscle), metabolic stroke, pancreatitis, and low blood cell counts.

Five of the six patients with MMA received combined liver and kidney transplants. One patient with MMA and all three patients with PA underwent liver transplants only. Patients’ median post-transplant length of stay in intensive care was just short of 30 days, while the total transplant-related hospital stay averaged 55 days. Patients were followed after their transplant for a median of 3.5 years (range one year to more than 11 years).

Six of the nine patients developed symptoms of liver rejection; one patient developed symptoms of kidney rejection. Rejection episodes were treated with steroids and higher doses of anti-rejection medication to suppress the immune system. None of the nine patients experienced transplant failure.

Two patients needed treatment for blood clots in the main artery that carries blood to the liver. A third patient needed treatment for a blockage in a vein that transports blood from the liver back to the heart.

Four patients experienced a build-up of bile in the liver that was caused by a blocked bile duct and required treatment with a biliary catheter. At the last follow-up, three of the four patients had been able to discontinue use of the biliary catheter.

Five patients developed viral infections that required treatment. No patients experienced a complication known as post-transplant lymphoproliferative disorder, a dangerous rapid increase in white blood cells that can sometimes occur in people who are taking medication to prevent rejection of a transplanted organ.

No patients have experienced metabolic crises since the transplant. All nine patients showed improved metabolic control––indicated by normal levels of lactic acid in the blood––during the first month after the transplant. Kidney function stabilized or improved in all patients with MMA. At the two-year post-transplant assessment, heart function had improved in a patient with PA and severe cardiomyopathy.

What conclusions can be drawn from the study’s findings?

In this study of nine children with PA or MMA who were followed for an average of 3.5 years, we show 100 percent survival for both patients and their transplanted organs.

For MMA, these findings are similar to those of other recently published reports. For PA, although our population is relatively small (three patients), our finding of 100 percent survival for both patients and transplanted organs stands in contrast to other published reports that found poor survival among patients with PA following a liver transplant.

Still, many patients experienced complications in the period immediately before, during, and after the transplant. The high rate of complications underscores the complexity of these metabolic diseases. The most common complications were those involving the blood vessels, including blood clotting in the main artery of the liver. This complication has been previously reported.

All patients had reduced levels of lactic acid in the blood, indicating improved metabolic control, both shortly after the transplant and at later postoperative follow-up. Complications such as kidney disease (in patients with MMA) and cardiomyopathy (in patients with PA) stabilized and improved after transplantation.

The fact that no patients experienced metabolic crises after transplantation indicates that partial enzyme replacement via a liver transplant enabled a “resetting” of patients’ metabolic fitness.

At UPMC Children’s our approach to nutritional support after a liver transplant has been to gradually ease protein restriction, with the goal of establishing a long-term individualized level of support for each patient. It is unlikely that protein restriction can ever be completely eliminated. Jedoch, the results of this study show that––with close monitoring by an experienced interdisciplinary team––protein restriction can safely be relaxed, in an individualized fashion, after a liver transplant.

What do the study results mean for children with PA and their families?

A liver transplant cannot cure PA. It can, jedoch, reduce or eliminate metabolic crises and result in greater stability and better quality of life for children with PA. The decision as to whether a liver transplant is right for your child with PA is one that every family must make for themselves, based on their knowledge of their child and in consultation with a multidisciplinary team of experts who specialize in liver transplantation for metabolic diseases.

This study adds to the increasing body of evidence that liver transplantation can be performed safely and successfully in patients with severe, complex metabolic conditions such as PA and MMA, especially when performed at centers with broad and deep experience in the management of these highly challenging conditions.

Reference: Critelli K, McKiernan P, Vockley J, Mazariegos G, Squires RH, Soltys K, Squires JE. Liver Transplantation for Propionic Acidemia and Methylmalonic Acidemia: Peri-operative Management and Clinical Outcomes. In press, Liver Transplantation. Accepted for publication June 2018.