家庭故事 – 穆罕默德·瓦西克之旅

穆罕默德·瓦西克之旅

(DoB: 17 May, 2019) – 伊斯兰堡, 巴基斯坦

代谢紊乱–丙酸血症

穆罕默德·瓦西克(Muhammad Wasiq)出生于 17 2019年5月,在巴基斯坦首都,一个经济实力雄厚的家庭. 经过几天的初期护理,在巴基斯坦设施最齐全的私立医院之一中进行护理, 他开始成长,没有任何并发​​症. Wasiq很活跃, 一个快乐而健康的孩子,他的父母运用了所有最佳养育方式,从他的两个哥哥特别养成的饮食中学习. Wasiq在七个月大时比其他任何孩子都活跃.

在第七个月, Wasiq连续八天发高烧,此后他的健康开始下降. 在那几个月, 他也有随机间隔的轻度便秘. 几天来,他的便秘和呕吐持续了八天. 医学测试证实丙酸血症 (PA) at 12 月. 这些测试仅在巴基斯坦卡拉奇市的一家医院中进行. After that, 每天都对家庭构成挑战.

巴基斯坦是不鼓励进行婚前医学基因检测的国家. 卫生预算不足以满足国家需求. 优先选择私人医疗设施而不是政府服务. 该国没有筛查和分娩医学检查设施. As a result, 该国存在多个医疗问题。COVID-19对该国的医疗和经济状况造成了毁灭性影响,完全封锁并导致局势进一步恶化.

当Wasiq被诊断患有PA, 我们了解到蛋白质摄入已经对大脑造成的损害. 他不能坐, 说话并有波浪状的身体运动. 我们需要医疗咨询,但由于巴基斯坦的PA病例非常少见,, 尽管联系了国内最好的医院,但我们仍难以寻求医疗建议. 直到有一天, 我们发现一位医生是该国代谢紊乱的唯一专家. 通过虚拟会议提出了一些建议之后, 我们去了卡拉奇与她面对面. 医生用药物调整了饮食以控制氨水平. 我们控制了他的饮食并吃了药. 在此阶段不久, Wasiq开始在脸上和背部出现皮疹,这清楚地表明蛋白质缺乏. 问题是我们正在遵循并实施医生建议的计划,但努力实现营养饮食平衡,我们需要进一步的建议.

进行广泛搜索以解决此问题, 我们与一位热衷于交流并对代谢探针感兴趣的营养学家建立了联系. 我们与营养专家分享了饮食计划和药物包装,他们重新调整了整个包装,我们开始看到儿童状况的改善. 瓦西克现在很稳定,现在通过评估他的完整身体机能进入康复阶段. 重点放在理疗上, 职业和言语治疗,可进一步确认听力损失. 现在,他可以靠支撑坐下,如果站姿可以支撑脚移动,但是脊椎不平衡和急躁的动作对稳定他没有多大帮助.

当前的挑战是寻找城市中通常没有的食品和药品. Searching, 追踪, 从其他城市订购和交付需要时间和资源. 众所周知,PA儿童遵循纯素饮食路线,但也需要营养以达到饮食平衡, 替代公式很难找到. 该国只有一个进口商,并且由于没有此类儿童的数据, 需要 & 供应平衡总是不足. 最后, 每天都是挑战.

有为这些孩子做的分配. 现在,代谢紊乱的家庭已经通过社交媒体相互联系,互相帮助并扩展了帮助以满足日常需求. 巴基斯坦等基础设施不健全的国家, 通过福利倡议,通过相互联系的社区的社会支持获得帮助. 像瓦西克(Wasiq)这样的孩子在每周的基础上,通过分享食物和经济上的支持,向其他有需要的孩子提供帮助。. 该问题由父母集体处理给政府机构,并在当地媒体上升级. 等待实质性行动. 每天都过着希望很快听到声音的声音,以获得持续的支持.

写在 2nd May, 2021 由父亲萨吉布·贾维德(Saqib Javed), 巴基斯坦

PAF授予初始研究奖Houten DeVita

PAF Awards $50,000 新研究补助金

 

PI: 桑德·豪登(Sander Houten), 博士, 遗传与基因科学系,

伊坎数据科学与基因组技术研究所, 西奈山伊坎医学院, NY, US

 

 

 

联合PI: 罗伯特·J. 德维塔, 博士, 药理学系, 药物发现研究所,

西奈山伊坎医学院, NY, US

 

 

“减少底物是丙酸血症的一种新型治疗策略”

氨基酸代谢,尤其是缬氨酸和异亮氨酸的降解是丙酰辅酶A的重要来源, 丙酰辅酶A羧化酶的底物. 丙酸血症的当前治疗旨在通过医学饮食和避免禁食来减少缬氨酸和异亮氨酸的降解. 侯登博士和德维塔, 这个项目的调查员, 旨在为丙酸血症开发一种药物学底物减少疗法,以限制这些氨基酸的降解. 他们提议抑制短/支链酰基辅酶A脱氢酶 (计算机辅助设计) 和异丁酰辅酶A脱氢酶 (ACAD8), 参与异亮氨酸和缬氨酸的降解, 分别. 人们认为抑制这些酶是安全的,因为与丙酸血症相反, SBCAD和ACAD8的遗传缺陷被认为是良性条件. 细胞系模型, 使用遗传KO或抑制剂抑制SBCAD是有效的,并导致丙酰辅酶A羧化酶底物的明显减少. 研究人员期望找到一些可以进一步优化的SBCAD和ACAD8命中抑制剂,它们可以作为更广泛的用于治疗丙酸血症的转化药物发现计划的起点.

4 月进度更新 2022

一月 2021, 我们很高兴收到 PAF 的研究资助, 这使我们能够开始开发药理底物减少作为丙酸血症的新治疗方法. 对于这个项目, 我们假设我们可以通过抑制在支链氨基酸降解中起作用的酶来实现临床相关的丙酰辅酶A羧化酶底物积累的减少. 具体来说, 我们建议抑制短/支链酰基辅酶A脱氢酶 (计算机辅助设计) 和异丁酰辅酶A脱氢酶 (ACAD8), 参与异亮氨酸和缬氨酸的降解, 分别. 预计抑制这些酶是安全的,因为 SBCAD 和 ACAD8 的遗传缺陷被认为是良性疾病. 细胞系模型, 使用遗传 KO 或抑制剂抑制 SBCAD 是有效的, 导致丙酰辅酶A衍生代谢物显着减少. ACAD8 的抑制效果较差, 这可以通过不同酰基辅酶A脱氢酶之间的底物特异性重叠来解释. 该项目的目标是确定 SBCAD 和 ACAD8 的小分子抑制剂,这些抑制剂可以进一步验证,作为治疗丙酸血症的更广泛的转化药物发现计划的起点. 为了实现这个目标, 我们使用 PAF 的研究资助来开发 体外 用于筛选化学物质以确定小分子是否有可能成为有效的 SBCAD 或 ACAD8 抑制剂的生化和细胞测定. 我们还进行了虚拟筛选以生成 SBCAD 和 ACAD8 的候选抑制剂分子列表. 在这些潜在的 SBCAD 抑制剂中, 91 购买并在 SBCAD 分析中测试. Unfortunately, 由于酶结构计算模型的限制,没有一种化合物能够以高亲和力抑制 SBCAD. 该结果表明,需要更大的无偏高通量筛选来识别 SBCAD 的命中小分子抑制剂. 我们的酶测定似乎非常适合这种方法,并且这种方法已成功应用于团队正在研究的另外两个酶靶标 (DHTKD1 [1] 和 AASS 的 LOR 域 (未发表)).

PAF 基金取得的进展使我们能够为 NIH 小额赠款计划提出这个研究项目 (R03) Eunice Kennedy Shriver 国家儿童健康与人类发展研究所 (NICHD). 该补助金于 9 月颁发 2021, 这使我们能够在下一次继续这项工作 2 years. 与博士合作. 沃克利和莫森 (匹兹堡大学), 我们还申请了 NIH 研究项目资助 (R01; 抑制参与缬氨酸和异亮氨酸降解的酰基辅酶A脱氢酶的治疗潜力). 该提案目前正在考虑中.