PAF Grant Maclean

PAF Awards $50,000 Nouă subvenție de cercetare

Ken Maclean, Dr., Universitatea din Colorado Denver

„Tratamentul chimic cu chaperonă pentru refacerea activității enzimelor în mutațiile pliante ale propionil-co-A carboxilazei: Spre o strategie terapeutică personalizată în acidemia proporțională (PA)" - In vara 2020, PAF acordat un $50,000 acorda.”

Propionic acidemia (PA) este o boală gravă care poate pune viața în pericol pentru care nu există în prezent un tratament cu adevărat eficient. Boala este cauzată de mutația uneia dintre cele două gene care codifică enzima propionil-CoA carboxilază (PCC). Această enzimă este formată din două proteine diferite care se pliază între ele într-o structură complexă cu șase din fiecare dintre aceste două molecule. Aceasta este o structură foarte neobișnuită și complexă pentru o enzimă metabolică și lucrările recente din laboratorul nostru au descoperit că o serie de mutații specifice care provoacă PA provoacă probleme prin interferirea procesului de pliere și / sau de asamblare a proteinelor care duce la o enzimă non-funcțională și astfel boala. În celule, proteinele cu modele complicate de pliere sunt adesea asistate la plierea lor de alte proteine numite chaperone. Am observat că o serie de forme mutante ale PCC pot fi restabilite la activitatea normală dacă sunt ajutate să se plieze corect folosind aceste proteine de chaperonă. În studiul nostru, vom examina o serie de substanțe chimice care pot funcționa, de asemenea, ca chaperone și care pot ajuta la plierea proteinelor în vederea restabilirii activității complete în formele mutante ale PCC. Această lucrare va avea loc inițial într-un sistem bacterian de expresie PCC pentru a identifica compuși promițători și apoi în funcție de progres, treceți la tratarea celulelor umane derivate de pacientul PCC. Aceste studii au potențialul de a servi ca prim pas inițial în proiectarea rațională a unei strategii de medicamente personalizate pentru pacienții cu mutații specifice care provoacă PA.

Rezumat cercetare PAF Elango

PAF Awards $44,253 Nouă subvenție de cercetare

Rajavel Elango, Dr., Universitatea din Columbia Britanică

“Optimizarea aminoacizilor din alimentele medicale pentru a gestiona acidemia propionică ”

Propionic Acidemia (PA) este cauzată în primul rând de un defect enzimatic, propionyl-CoA carboxylase (PCC), în calea catabolică a valinei, izoleucină și alți precursori propriuogeni. Managementul alimentar al PA depinde în principal de restricțiile proteice din alimente pentru a reduce aprovizionarea cu aminoacizi propiogenici, și utilizarea alimentelor medicale speciale. Aceste alimente medicale conțin toți aminoacizii esențiali și substanțele nutritive, dar fără compuși propriogenici. Recent, au fost îngrijorate cu privire la utilizarea lor, datorită conținutului dezechilibrat al aminoacizilor cu lanț ramificat (BCAA) – leucină ridicată, la minim sau deloc valină și izoleucină. Amestecul dezechilibrat de BCAA afectează negativ concentrațiile plasmatice de valină și izoleucină, și a fost propus să afecteze creșterea la pacienții pediatrici cu PA.

Într-un studiu de istorie naturală retrospectivă continuă (n = 4), pacienții cu PA tratat la centrul nostru de la naștere (sau diagnostic) până la vârsta de 18 ani, am observat că un aport mai mare de alimente medicale (comparativ cu proteina intactă) duce la scoruri Z mai mici pentru ht-pentru-vârstă. Pe baza acestor date pilot, propunem să existe o nevoie imediată de a determina cantitățile optime de leucină care trebuie să fie prezentă în alimentele medicale.

Prin urmare, obiectivele specifice ale studiului actual sunt::

Studii de izotopi stabile
1. Determinați raportul ideal dintre BCAA la copii folosind metoda de aminoacizi indicator bazat pe izotopi stabile pentru a optimiza sinteza proteinelor într-o abordare Proof-of-Principiul.
2. Testează raportul dintre BCAA folosind aceeași metodă stabilă pe bază de izotopi în cohorta noastră de pacienți cu PA pentru a determina impactul asupra sintezei proteice, și răspunsurile metabolitului plasmatic.
Determinați impactul utilizării produsului natural (intact) vs formula (alimente medicale) proteine pe antropometrice, Rezultate biochimice și clinice printr-un studiu retrospectiv de istorie naturală a pacienților cu PA tratate la Spitalul Copiilor BC.

Ghidurile alimentare recente pentru PA descurajează dependența de alimente medicale ca o singură sursă dietetică. Cu toate acestea, majoritatea persoanelor cu PA sunt expuse riscului de malnutriție și depind de aceste alimente medicale ca o sursă ușoară de energie și proteine tolerabile.. Prin urmare, determinarea raportului optim de BCAA în alimentele medicale PA este necesară pentru optimizarea sintezei proteice, promovează anabolismul, creșterea și prevenirea acumulării de metaboliți toxici.

Laboratorul nostru, echipat cu utilizarea de noi trasori izotopi stabili pentru a examina metabolismul proteinelor și aminoacizilor, este ideal pentru a aborda problema raportului ideal de BCAA care va fi utilizat pentru gestionarea dietetică a AP și a rezultatelor potențiale asupra sănătății..

PAF așteptați 2019 Abbott Conferința de Nutriție

17a Conferință metabolice Abbott: Advances in gestionarea tulburarilor metabolice ereditare,,en,De Marisa Cotrina,,co,membru al consiliului PAF,,en,rezumat,,en,Abbott Nutrition invitat Fundația acidemia propionic,,en,pentru a participa la conferința anuală de nutriție metabolice din luna martie trecut în Isle of Palms,,en,Carolina de Sud,,en,Această conferință reunește dieteticienilor din întreaga țară și Canada pentru a discuta progresele și provocările în tratamentul tulburărilor metabolice ereditare,,en
Memphis, TN 30 mai-iunie 1, 2019
Prin Bretania S Smith, PAF Consiliul de membru & Trezorier

PAF a avut o masa la 2019 ABBOTT Conferința metabolice.

Au existat mai multe prezentări și dezbateri care au fost relevante pentru comunitate PA. Primul a fost Dr.. Asigurați-Sufi, MD, de la Sheffield, UK, care a vorbit despre Acidemias Organic. Ea a descris modul în care ea a observat pacientii ei intr-o criza metabolice si ca ficatul lor poate mări foarte rapid. Dr. Yap a descris, de asemenea, modul în care ea a folosit Carbaglu într-o situație de criză și le-a adus nivelurile de amoniac în jos pe pacienții ei. Medicația a fost demonstrat, de asemenea pentru a îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu AP folosind medicația, acest lucru a fost demonstrat prin utilizarea PedsQL, o calitate a vieții instrument de sondaj. Carbaglu a fost folosit în Europa pentru peste 15 ani.

Trei dieteticienilor a dat o prezentare comună privind pregătirea de urgență, detaliind impactul dezastrelor naturale asupra clinici și a personalului, precum și familiile deservite de clinici lor. Amy Cunningham, RD; Suzanne Hollander, RD; și Heather Saavedra, RD, fiecare dezastre naturale detaliate care le-au avut în domeniile lor de țară, care au inclus incendii sălbatice, uragane, inundare, secetă, și cutremure. Ei nu numai că au afectat familii, dar operațiunile clinicii. În unele cazuri, spital și clinici au fost închise luni. Families, too, au fost afectate în mod semnificativ și într-un caz, o familie folosind una din clinicile au avut doar 5-10 minute să fugă casa lor. Overall, au indicat o nevoie pentru toate clinicile metabolice si birouri de screening pentru nou-nascuti pentru a crea planuri de pregătire pentru situații excepționale, as well as, ajutând familiile afectate să se pregătească precum.

Ultima sesiune pe care am vrut să menționez a fost o sesiune de dezbatere în care o echipă de medici și dieteticieni fiecare a trebuit să dezbată o parte a unei sugestii de tratament. Unul a fost pe transplantul de ficat și dacă să încurajeze sau să descurajeze o familie metabolice pentru a investiga transplantul de ficat. În timp ce dezbaterea a fost interesant, discuția care a urmat a fost mișcătoare; care au fost deschise pentru a fi corectate dacă ar fi denaturate fapte, una fiind folosind ficatul de la cei cu PA și UCDs într-un „domino“ de transplant, iar celălalt a fost că toți au recomandat să încurajeze familiile lor să caute informații și du-te în jos un traseu de tratament în cazul în care părinții au considerat că a fost ceea ce a fost cel mai bine.

Ghidurile nutriționale pentru acidemia propionică sunt publicate acum

Vești minunate - „Ghidurile nutriționale privind acidemia propionică” sunt publicate acum!

Comitetul pentru linii directoare nutriționale este fericit să anunțe că grupul de lucru pentru acidemia organică a publicat „Acidemia propionică (PROP) Ghiduri nutriționale ”în februarie, 2019 problema de Genetică moleculară și metabolizare. Articolul este disponibil și poate fi descărcat fără costuri de la https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2019.02.007.

Publicarea Ghidurilor nutriționale PROP / PA în Genetică moleculară și metabolizare aduce cele mai recente dovezi- și recomandări de gestionare a nutriției bazate pe consens în atenția clinicienilor, researchers, factorii de decizie politică, asigurătorii, și pacienți.

Noul Liniile directoare privind managementul nutriției pentru PROP / PA oferă:

Direcții noi, inclusiv:
- Un accent mai mare pe nevoile nutriționale, cum ar fi aportul de nutrienți, intervenții nutriționale, suplimentarea, etc.
- Mai puțin accent pe managementul medical care a fost acoperit în publicațiile anterioare;
- Subiecte suplimentare, cum ar fi monitorizarea pentru a asigura adecvarea nutrițională, probleme nutriționale cu sarcina și alăptarea, managementul nutrițional pentru complicațiile secundare, cum ar fi pancreatita, și, în cele din urmă, o secțiune care abordează transplantul de ficat și gestionarea nutrițională înainte, during, iar după procedură.

Două piese orientate către consumator, Frequently Asked Questions and a Rezumatul consumatorului, oferiți pacienților și familiilor informații de utilizat atunci când interacționați cu furnizorii lor. Rezumatul evidențiază recomandările cheie și sugerează întrebări pe care pacienții și familiile ar putea dori să le discute cu echipa metabolică.

Când pacienții și furnizorii de servicii medicale (HCP) au aceleași informații, pot lucra împreună ca o echipă pentru a identifica tratamentul cel mai potrivit pentru situația pacientului.
Puteți accesa aceste piese la Genetic Metabolic Dietitians International (GM) sau site-urile web ale Southeast Genetics Network situate la http://www.Southeastgeneticsnetwork.org/ngp și http://www.GMDI.org
Noile orientări ar trebui să conducă la o mai mare coerență a îngrijirii între centre.
- Există mai multe resurse importante incluse în orientări, inclusiv aporturile de nutrienți recomandate, programele de monitorizare, și tabele de intervenții nutriționale.
- Un site web care oferă toate resursele și referințele utilizate pentru a elabora liniile directoare este disponibil astfel încât clinicienii din domeniul sănătății și alții să poată obține cu ușurință informațiile de bază legate de liniile directoare de pe site-urile enumerate mai sus.
- Metoda de dezvoltare a ghidurilor a folosit dovezi din cercetările publicate, literatura medicală bazată pe practică și procesele de consens ale experților.

SIMD 2019

PAF la SIMD 2019

Jill Chertow și Maria L. Cotrina reprezentat PAF și Comunitatea PA la Societatea pentru Tulburari metabolice ereditare (SIMD) 41st Annual Meeting aprilie 6-9, 2019 în Bellevue, Washington. Propionic Acidemia Fundația (PAF) partners with the National Urea Cycle Disorders Foundation (NUCDF) in sharing an exhbition booth.

Maria L. Cotrina partajate poster ei pe “Incidența mare a autismului / ASD în acidemia propionic: Date de la acidemia și propionic tulburări ale ciclului ureei. Registrelor”

Arianna F. Anzmann, MS was the recipient of the SIMD Founders Award (Cea mai bună prezentare orală de către un stagiar). Her presentation “Multi-OMICS Studii in modele de celulare derivate de la pacient și editat-CRISPR de Methylmalonc acidemia și acidemia Reveal Dereglarea propionic fo Serina metabolice: Noi Direcții pentru Cellular Patogeneza in afectiuni Branch Chain Amino Acid metabolice.” was a result of a 2017 PAF acordat grant pentru Hilary Vernon, MD, Dr., Johns Hopkins University pentru proiect “Targeting Serine and Thiol Metabolism in Propionic Acidemia”.

Fundația de Cercetare Grant acidemia propionică – Richard

PAF Awards $33,082.12 Grant de cercetare în 2019

PAF Awards $30,591 Grant de continuare în 2020

Eva Richard, Dr., Universidad Autonoma de Madrid, Spania

“Cardiomiocite derivate din celule stem induse pluripotente ca un nou model de dezvoltare terapie in acidemia propionic“

Intelegerea mecanismelor celulare și moleculare care apar in boli genetice este esențială pentru investigarea unor noi strategii pentru prevenirea si tratamentul acestora. În acest context, Celulele stem pluripotente induse (IPSC) oferă oportunități fără precedent pentru modelarea bolilor umane. Una dintre puterile fundamentale ale tehnologiei IPSC se află în competența acestor celule pentru a fi direcționat pentru a deveni orice tip de celule din organism, permițând astfel cercetătorilor să examineze mecanisme de boala si de a identifica și de a testa noi terapeutica in tipuri de celule relevante.

Obiectivul principal al acestui proiect este axat pe generarea de cardiomiocite umane IPSC-derivate (hiPSC CMS) din acidemia propionic (PA) pacientii ca un nou model de celular uman pentru disease.In PA, simptome cardiace, și anume disfuncția cardiacă și aritmii, au fost recunoscute ca complicații progresive cu debut tardiv rezultând într-una dintre principalele cauze ale mortalității bolii. Folosind hiPSC CMS vom studia procesele celulare, cum ar fi funcția mitocondrială și stresul oxidativ, care au fost recunoscute ca fiind principalii contribuitori pentru PA fiziopatologia. În plus, scopul nostru este de a se descurca cai roman modificate folosind tehnici high-throughput precum RNAseq și analiza Mirna. Vom examina, de asemenea, efectele benefice potențiale ale unui antioxidant și un activator de biogenezei mitocondriale în cardiomiocite PA. Rezultatele care derivă din acest proiect vor fi relevante pentru boala oferind o perspectiva asupra proceselor biologice afectate, și oferind astfel instrumente și modele pentru identificarea de noi tratamente adjuvant pentru PA.

Actualizați aprilie 2020 – Eva Richard PhD

Datorită acidemiei propionice (PA) fundație, am dezvoltat un nou model celular de PA bazat pe celule stem pluripotente induse (IPSC) cu scopul de a defini noi patomecanisme PA care ar putea fi ținte terapeutice potențiale. Tradiţional, fiziopatologia bolii a fost studiat în linii de celule imortalizate sau umane și pe modele animale. Unfortunately, celulele imortalizate nu răspund adesea, deoarece celulele primare și modelele animale nu recapitulează exact simptomele clinice ale pacienților. So far, pacientii derivate fibroblaste au fost utilizate în principal ca modele celulare în PA, datorită disponibilității și robustețea lor, dar acestea au limitări importante. Capacitatea de a reprograma celulele somatice la iPSCs a revoluționat modul de modelare a bolilor umane. Pentru a studia bolile rare,
modele de celule stem care transporta mutatii specifice pacientului au devenit extrem de important ca toate tipurile de celule pot fi diferențiate de iPSCs.

Am generat și caracterizat două linii iPSC de la fibroblaste derivate de pacienți cu defecte în genele PCCA și PCCB; și un control izogen în care mutația pacientului cu PCCB a fost corectată genetic folosind tehnologia CRISPR / Cas9. Aceste linii iPSC au fost diferențiate cu succes în cardiomiocite,
iar prezența lor a fost ușor stabilită prin observarea vizuală a regiunilor contractante spontan și prin expresia mai multor markeri cardiaci. Cardiomiocitele derivate din PCCA iPSC au prezentat un consum redus de oxigen, o acumulare de corpuri reziduale și picături de lipide, și a crescut biogeneza ribozomală. În plus, am găsit niveluri crescute de proteine ale HERP, GRP78, GRP75, SIG-1R și MFN2 sugerează
stresul reticulului endoplasmatic și perturbări ale calciului în aceste celule. De asemenea, am analizat o serie de miARN-uri îmbogățite cu inima găsite anterior dereglate în țesutul cardiac al unui model murin PA și le-am confirmat expresia modificată.

Prezentul studiu reprezintă primul raport despre caracterizarea cardiomiocitelor derivate din iPSC generate de reprogramarea fibroblastelor pacienților cu PA. Rezultatele noastre oferă dovezi că mai multe patomecanisme pot avea un rol relevant în disfuncția cardiacă, o complicație frecventă în boala PA. Acest nou model de PA celular oferă un instrument puternic pentru a dezlega mecanismul bolii și, potenţial, pentru a permite droguri
screening / testare de droguri. În ciuda terapiei îmbunătățite în ultimele decenii, rezultatul pacienților cu PA este încă nesatisfăcător, subliniind cerința de a evalua noi terapii care vizează prevenirea sau ameliorarea simptomelor clinice. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina contribuția mecanismelor identificate în această lucrare la fenotipul cardiac și modul în care aceste cunoștințe pot ajuta la formularea unei terapii mai bine personalizate.
strategii în viitor.

Mulțumim sincer Fundației Acidemia Propionică pentru susținerea investigației noastre, ceea ce a dus la o experiență cu adevărat motivantă pentru noi, simțind că aparținem familiei de cercetare PA. Finanțarea pe care am primit-o a dus la progrese importante în fiziopatologia AP, iar scopul nostru este să continuăm această cercetare în viitorul apropiat.

Actualizare septembrie 2019 – Eva Richard PhD

Exista o nevoie nesatisfacuta clinice pentru a dezvolta terapii eficiente pentru acidemia propionic (PA). Progresele în tratamentul de susținere bazate pe reducerea aportului alimentar și de carnitină au permis pacientilor sa traiasca dincolo de perioada neonatală. Totuși, rezultatul general rămâne slabă la majoritatea pacienților, care suferă de numeroase complicații legate de progresia bolii, printre acestea modificări cardiace, o cauză majoră de morbiditate și mortalitate PA. In our research, am dezvoltat un nou model celular de AP bazat pe celule stem pluripotente induse (IPSC) cu scopul de a defini noi cai moleculare implicate in fiziopatologia PA, care ar fi un potențial tratament de direcționare.

Tradiţional, fiziopatologia bolii a fost studiat în linii de celule imortalizate sau umane și pe modele animale. Unfortunately, immortalizedcells de multe ori nu raspund ca celule primare și modele animale nu recapitula exact simptome de pacienti. So far, Pacienți care au fost derivate fibroblaste au fost modele de celulare în principal usedas în PAdue la theiravailability și robustețea, dar acestea au limitări importante.

Capacitatea de a reprograma celulele somatice la iPSCs a revoluționat modul de modelare a bolilor umane. Pentru a studia bolile rare, modele de celule stem care transporta mutatii specifice pacientului au devenit extrem de important ca toate tipurile de celule pot fi diferențiate de iPSCs. Am generat și caracterizat două linii de IPSC de la pacienti-derivate fibroblasti cu defecte în PCCA și PCCB gene. Aceste linii IPSC pot fi diferențiate în cardiomiocite care imita semnele distinctive specifice țesutului bolii. Prezența cardiomiocite PA a fost ușor de stabilit prin observarea vizuală a regiunilor contractante spontan, și expresia mai multor markeri cardiaci. Am observat că cardiomyocytes PCCA-deficit prezintă o creștere a produșilor de degradare și în picăturile lipidice, și prezintă disfuncția mitocondrială, comparativ cu celulele de control. Am descoperit în continuare în jos-reglementarea mai multor miRNAs în cardiomiocite PCCA, comparativ cu cele de control, și mai multe obiective de miRNAs sunt in prezent analizate pentru a investiga mecanismele patologice celulare care stau la baza. Interestingly, am efectuat mai multe experimente pentru a analiza efectul activator biogenezei mitocondriale, compus MIN-102 (agonist PPAR, Derivat de pioglitazonă) în cardiomiocite.

Rezultatele preliminare au arătat o creștere a celulelor PCCA si controlul consumului de oxigen rateof. In our next steps, ne propunem pentru a finaliza analiza în linia de cardiomiocite PCCA, caracterizarea cardiomiocite PCCB și să studieze în profunzime potențialul terapeutic al MitoQ și compușii MIN-102.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

Actualizare martie 2020

Cardiomiocitele derivate din celulele stem pluripotente induse ca un nou model pentru dezvoltarea terapiei în acidemia propionică.

Eva Richard, Profesor Asociat

Tradiţional, fiziopatologia bolii a fost studiat în linii de celule imortalizate sau umane și pe modele animale. Unfortunately, Celulele imortalizate face de multe ori nu raspund ca celule primare și modele animale nu se potrivesc exact simptomele pacienților recapitula. So far, pacientii derivate fibroblaste au fost utilizate în principal ca modele celulare în PA, datorită disponibilității și robustețea lor, dar acestea au limitări importante.

Capacitatea de a reprograma celulele somatice la iPSCs a revoluționat modul de modelare a bolilor umane. Pentru a studia bolile rare, modele de celule stem care transporta mutatii specifice pacientului au devenit extrem de important ca toate tipurile de celule pot fi diferențiate de iPSCs. Am generat și caracterizat două linii de IPSC la pacientii cu derivate fibroblastele cu defecte in PCCA și PCCB gene. Aceste linii IPSC pot fi diferențiate în cardiomiocite care imita semnele distinctive specifice țesutului bolii. Prezența cardiomiocite a fost ușor de stabilit prin observarea vizuală a regiunilor contractante spontan, și expresia mai multor markeri cardiaci. cardiomiocitelor PCCA IPSC derivate au prezentat o alterare a procesului de autofagie, cu o acumulare de corpuri reziduale și disfuncția mitocondrială caracterizate prin consum redus de oxigen și de alterare a biogenezei mitocondriale din cauza unei dereglarea PPARGC1A. De asemenea, am evaluat expresia miRNAs îmbogățit cu inima asociate anterior cu disfuncție cardiacă și mai multe miRNAs s-au găsit dereglată. În plus, am constatat niveluri crescute de proteine de Herp, GRP78, Grp75, sigma-1R și Mfn2 sugerând ER stres și de calciu perturbațiile aceste celule.

Suntem de planificare pentru a analiza cardiomiocite PCCB pentru a compara rezultatele cu PCCA și datele de control. Lucrăm pentru a obține cardiomiocite mature, în scopul de a efectua studii de electrofiziologie (Curenții K +) folosind o metodă patch clamp-celulă întreagă. Suntem interesați în studiul semnăturii compararea cardiomiocite bioenergetice specifice tisulare derivate din controlul și iPSCs PA patients' de microarrays proteine în fază inversă (RPPMA). Activitatea viitoare include, de asemenea, testarea efectului activator biogenezei mitocondriale, compus MIN-102 (agonist PPAR, Derivat de pioglitazonă) si a mitocondrial țintire antioxidante MitoQ în cardiomiocite PA.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

Propionică acidemia Research Foundation Grant Guofang Zhang

PAF Awards $48,500 Research Grant

Guofang Zhang, Dr., Universitatea Duke

„Propionil-CoA și propionylcarnitine medieze complicații cardiace la pacienții cu acidemia propionic“

Producția de energie este metabolismul central de cardiace pentru lucru mecanic continuu. O inima medie om adult consuma ~ 6 kg ATP / zi. depozitarea ATP în inima este doar suficientă pentru a susține ritmul cardiac timp de câteva secunde. Un metabolism cardiac strâns cuplate la diferite substraturi este esențială pentru producerea de ATP suficient cerute de funcția cardiacă normală.

O molecula de acid palmitic (acid gras) generează mult mai ATP mult de o moleculă de glucoză nu după acizii lor complet metabolism.Fatty contribuie ~ 70-90% producția de energie cardiacă în condiții normale. Totuși, inima menține în continuare o flexibilitate ridicată de schimbare a combustibilului, ca răspuns la diferite substraturi disponibile. Acetil-CoA este primul metabolit convergent derivat din diverse substraturi de combustibil prin diferite căi și intră ciclul de acid tricarboxilic (TCAC) pentru producerea de energie. Prin urmare, nivelul de acetil-CoA sau raportul de acetil-CoA / CoA controlează strâns fluxurile metabolice din doi combustibili majori, adică, glucoză și acid gras, in inima. Acetil-CoA sau nivelul CoA este de asemenea reglat fin prin acetiltransferaza carnitină (CRATER) care catalizează interconversia reversibil între nivelul acil-Coas și acylcarnitines.Acetylcarnitine cu lanț scurt este de ~ 10-100 ori mai mare decât cea a acetil-CoA în inimă și este văzută ca tampon de acetil-CoA. CrAT este puternic exprimata in organele de energie înaltă exigente, inclusiv inimă și mediază acizi grași și metabolismul glucozei, eventual prin intertransformând dinamic acetil-CoA și acetilcarnitina în fiecare deficiență other.The de CrAT a fost demonstrat pentru a schimba selecția de combustibil cardiac.

Propionic acidemia (PA) este adesea asociat cu complicații cardiace. Totuși, mecanismul patologic rămâne necunoscut. Am demonstrat că propionatul exogen ridicată a condus la acumularea propionil-CoA și trecerea combustibilului cardiac de la acid gras la glucoză în inimile de șobolan normale vascularizate (A.m. J Physiol. Endocrinol. Metab., 2018.315:E622-E633). Deficiența de carboxilază propionil-CoA în PA induce, de asemenea, acumularea de propionil-CoA. Următor, vom încerca să înțelegem dacă și cum elevated propionil-CoA în PCCA-/- heart (colaborare cu Dr.. Michael Barry)ar putea intrerupe metabolismul energetic cardiac prin investigarea flexibilitatea comutatorului de combustibil, metabolizării mediate CrAT, și tampon capacitate de acetilcarnitină folosind analiza fluxului metabolic bazate pe izotopi stabili (J. Biol. Chem., 2015,290:8121-32). Sperăm că rezultatul acestui proiect va oferi recomandări terapeutice semnificative pentru pacienții cu AP, în special cu complicația cardiace.

Donations – Talli

Donați în memoria iubitoare a lui Talli Smith

Darul vostru sprijina misiunea noastra de a gasi tratamente mai bune si un remediu pentru acidemia prin finantarea propionic de cercetare și furnizarea de informații și sprijin familiilor și profesioniștilor din domeniul medical. Fundația acidemia este un înregistrat propionic 501 (C) 3 organizație non profit. Contribuții la Fundația Acidemia propionic sunt deductibile fiscal; totuși, consulte cu consilierul dvs. fiscal pentru circumstanțele dumneavoastră particulare. darul tau face un mare impact.

Doneaza prin e-mail prin e-mail un cec:

Propionic Acidemia Fundația

1963 McCraren Road

Highland Park, IL 60035

Donați on-line făcând clic pe butonul Donați,,en,Vă rugăm să includeți numele și adresa acestora în,,en,Scrie o notiță,,en,caseta de pe formularul Paypal, astfel încât acestea să poată fi notificate,,en,Paypal nu vă va trimite niciodată un e-mail care solicită informații personale, cum ar fi informații de contact sau informații despre cont,,en,Dacă primiți un e-mail care pare a fi de la Paypal care solicită informații personale,,en,transmite-l imediat la,,en,[email protected],,en.

Peter

Peter – updated 10/18/18

Peter

buna, Numele meu este Petru și eu sunt 24 ani în prezent trăiesc în Rochester, New York. Am PA. În timpul primei 4 săptămâni din viața mea, Am fost considerat „agitat“, dar nimic ieșit din comun. At 4 weeks, Am experimentat vărsături proiectil, în jurul valorii de timp mama mea a început suplimentarea laptelui matern cu formula. Am fost internat în spital și au crezut că a fost din cauza mea sfincterului piloric (musculare la deschiderea stomacului) și au efectuat o intervenție chirurgicală. M-am oprit vărsături și sănătatea mea sa îmbunătățit pentru câteva săptămâni, dar sugerează că este retrospectiv pentru că am fost pus pe IV și a fost „curățat“ în timpul procedurii chirurgicale.

At 6 weeks, Am început să aibă crize de absență și a fost re-internat în spital. Un diagnostic a venit de două săptămâni mai târziu. The seizures were a result of extremely elevated glycine levels that crossed the blood/ brain barrier to spinal fluid. All they could do was start me on a non-offending diet and wait for the glycine to reduce. I was started on Propimex (my “special juice”), și 4 weeks later (still in the hospital) the seizures stopped and I was released from the hospital.

My early muscle tone was impacted and I did not walk until 18 months. Physically I seemed delayed but other development testing was favorable. They monitored my physical and mental development over several years.

Since my hospitalization as an infant I have never had a related metabolic “episode”, or any additional seizures or hospital stays.

My diet was supplemented with Propimex formula until I was about 4 years old. I was a vegetarian until 10 years old when I had my first hot dog! My favorite food was and still is pasta. I had bi-annual appointments at the metabolic clinic at the University of Rochester Medical Centerin which a dietician would suggest the amount of protein I should be eating. I took my lunch through my high school years to help control protein amounts. It was relatively easy to stay within the protein guidelines since I did not eat a lot of meat.

In high school, I began having rapid heart palpitations and sometimes struggled in gym class when we had to run long distances.I was sent to a pediatric cardiologist for a baseline EKG and had a slightly prolonged Q time.The doctors determined that I had metabolic induced cardiomyopathy. This has been noted in other PA patients.

Am fost tratat cu un blocant beta-doză mică și medicamente a tensiunii arteriale a ajuta la gestionarea fluxului de sânge și, sperăm, a minimiza tahicardie events.I au fost monitorizate anual și timpul meu Q este acum „normal înaltă“, împreună cu un cardiogramă eco normal 2 years now. Am învățat că, dacă am exercita pe un stomac aproape gol, ma simt bine! Am o tahicardie ocazionale de adrenalină indusă, dar am învățat să-l gestioneze bytaking respirații adânci să-l oprească rapid.

Am plecat la facultate și a absolvit atât cu o muzică de afaceri / Vocal Performance Gradul, și apoi a urmat cu un al doilea grad in Business Administration. Am trăit în cămin, a mâncat alimente campus, și a avut o experiență mare colegiu! Chiar nu am avut nici o problemă consumul de alimente dormitor ca au existat mai multe opțiuni vegetariene disponibile. I tend to self-regulate and really am not a big meat eater. I probably eat meat or fish2 to 3 times a week. By the way, I LOVE sushi.

I am currently employed as a National Sales Representative for a company which sells HR, payroll and other services to local businesses. Since middle school, I have been involved in musicals, opera productions, and a cappella groups.

With respect to my current medications, I currently take Levo carnitine and it can be a struggle to keep my free carnitine in the normal range. I have blood tests once per year and the only thing elevated is glycine and propionic acid levels. All other amino acids remain in the normal range. As mentioned I take a beta blocker and an ACE inhibitor.

I have yearly appointments at U of Rochester Med Center- Genetica pediatrică și, de asemenea, o vizită anuală cu cardiolog. De-a lungul vieții mele U R a luptat să păstreze o normă întreagă metabolică de specialitate cu personalul. Medicul meu actual acoperă atât genetică și Metabolics și este extrem de ocupat.

Nu am fost niciodată tastat genetic și mi-ar plăcea să sprijine cercetarea viitoare sau de intelegere a bolii. Familia mea și eu sunt fericit la detalii share pentru oricine care este interesat.

Aceasta este povestea mea, și știu că eu sunt unul dintre cei norocosi. Sper că povestea mea încurajează părinții și copiii învață să trăiască cu PA.

Thank you,

Liver Transplantation Part 2

Liver Transplantation

Part 2: Outcomes Following Liver Transplantation in Children with PA and MMA

James Squires, MD, MS

Dr. Squires is a liver disease specialist at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh and an assistant professor of pediatrics at the University of Pittsburgh School of Medicine.

Jodie M. Vento, MGC, LCGC

Jodie Vento is a genetic counselor and manager of the Center for Rare Disease Therapy at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh.

Part 1 of this article, published in the Spring 2018 issue, provided answers to questions that families may have about what to expect from a liver transplant for a child with Propionic Acidemia (PA). Here, in Part 2, the authors summarize and explain the findings of a recent study of outcomes in children with PA and methylmalonic acidemia (MMA) who received liver transplants at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh.

Why did you do this study?

Before we get to why we did this study, please allow us to back up a bit and briefly discuss the history of liver transplantation for PA and MMA, which was first proposed in the early 1990s. Because the enzyme deficiencies that cause PA and MMA exist throughout the body, not just in the liver, liver transplantation was never expected to be a cure for these diseases. The thinking was that by providing enough functional enzyme to minimize, if not eliminate, metabolic crises––the most severe complications of PA and MMA for affected children, as well as one of the most frightening features of these diseases for families––a liver transplant could enhance stability and improve quality of life for affected children.

In recent years, policies on the allocation of donor livers in the United States have changed to give priority to patients with PA and MMA because of their risk of sudden, life-threatening metabolic crises. As a result, children with these disorders can now be listed for a liver transplant based on their diagnosis alone rather than on disease complications or severity.

A recent study, based on statistical analysis,found that liver transplantation for PA and MMA may increase both the length and quality of patients’ lives and decrease health care costs over a patient’s lifetime. Totuși, because PA and MMA are rare disorders, it has been difficult to gather a strong body of evidence showing how well patients fare after undergoing a liver transplant.

The Pediatric Liver Transplant Program at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh was established in 1981 by world-renowned transplant surgeon Thomas E. Starzl, MD, Dr.. Our Director of Pediatric Transplantation, George Mazariegos, MD, FACS, pioneered liver transplantation for children with metabolic diseases in 2004. Since then, UPMC Children’s has performed more than 330 liver transplants for children with metabolic diseases, more than any other transplant center. We’ve also performed more liver transplants in children than any other center in the United States and more living-donor transplants than any other pediatric center in the country. Our one-year survival rate for pediatric liver transplant patients is 98%, exceeding the national average of 95%, according to the Scientific Registry of Transplant Recipients (January 2018 release).

We decided to do this study because, given the breadth and depth of our experience in this field, we thought that we could make a useful contribution to medical knowledge by gathering and evaluating all of the information available to us on outcomes for all of the patients who have undergone a liver transplant for PA or MMA at our institution.

How did you do this study?

We searched our medical records database to identify all patients with a diagnosis of either PA or MMA who received either a liver transplant or a combined liver and kidney transplant between 2006 and 2017.To comply with patient privacy regulations, we first removed any and all information that could personally identify these patients. Then we examined data from their medical records and recorded information such as their age and family history, medical treatment received prior to the liver transplant, laboratory tests performed, and how they fared both immediately after the transplant and in the following months and years.

What did the study find?

We identified a total of nine patients with PA (three patients) or MMA (6 patients) who had undergone a liver or liver and kidney transplant at UPMC Children’s between 2006 și 2017. The age at which patients received their transplant ranged from one year old to 21 years old; the median, or midpoint, was nine years old. Five patients were female and four male. Eight of the nine patients had been diagnosed during their first week of life; one patient was diagnosed at age eight months.

Prior to the transplant, all of the patients had been treated with protein restriction and carnitine supplementation. Several were also receiving medication to reduce ammonia levels in the blood. Eight of the nine patients were being fed by a gastrostomy tube (also known as a “G-tube”). All were experiencing frequent metabolic crises that often required hospitalization. Additional disease-related complications included cardiomyopathy (damaged heart muscle), metabolic stroke, pancreatitis, and low blood cell counts.

Five of the six patients with MMA received combined liver and kidney transplants. One patient with MMA and all three patients with PA underwent liver transplants only. Patients’ median post-transplant length of stay in intensive care was just short of 30 days, while the total transplant-related hospital stay averaged 55 days. Patients were followed after their transplant for a median of 3.5 ani (range one year to more than 11 ani).

Six of the nine patients developed symptoms of liver rejection; one patient developed symptoms of kidney rejection. Rejection episodes were treated with steroids and higher doses of anti-rejection medication to suppress the immune system. None of the nine patients experienced transplant failure.

Two patients needed treatment for blood clots in the main artery that carries blood to the liver. A third patient needed treatment for a blockage in a vein that transports blood from the liver back to the heart.

Four patients experienced a build-up of bile in the liver that was caused by a blocked bile duct and required treatment with a biliary catheter. At the last follow-up, three of the four patients had been able to discontinue use of the biliary catheter.

Five patients developed viral infections that required treatment. No patients experienced a complication known as post-transplant lymphoproliferative disorder, a dangerous rapid increase in white blood cells that can sometimes occur in people who are taking medication to prevent rejection of a transplanted organ.

No patients have experienced metabolic crises since the transplant. All nine patients showed improved metabolic control––indicated by normal levels of lactic acid in the blood––during the first month after the transplant. Kidney function stabilized or improved in all patients with MMA. At the two-year post-transplant assessment, heart function had improved in a patient with PA and severe cardiomyopathy.

What conclusions can be drawn from the study’s findings?

In this study of nine children with PA or MMA who were followed for an average of 3.5 ani, we show 100 percent survival for both patients and their transplanted organs.

For MMA, these findings are similar to those of other recently published reports. For PA, although our population is relatively small (three patients), our finding of 100 percent survival for both patients and transplanted organs stands in contrast to other published reports that found poor survival among patients with PA following a liver transplant.

Still, many patients experienced complications in the period immediately before, during, and after the transplant. The high rate of complications underscores the complexity of these metabolic diseases. The most common complications were those involving the blood vessels, including blood clotting in the main artery of the liver. This complication has been previously reported.

All patients had reduced levels of lactic acid in the blood, indicating improved metabolic control, both shortly after the transplant and at later postoperative follow-up. Complications such as kidney disease (in patients with MMA) and cardiomyopathy (in patients with PA) stabilized and improved after transplantation.

The fact that no patients experienced metabolic crises after transplantation indicates that partial enzyme replacement via a liver transplant enabled a “resetting” of patients’ metabolic fitness.

At UPMC Children’s our approach to nutritional support after a liver transplant has been to gradually ease protein restriction, with the goal of establishing a long-term individualized level of support for each patient. It is unlikely that protein restriction can ever be completely eliminated. Totuși, the results of this study show that––with close monitoring by an experienced interdisciplinary team––protein restriction can safely be relaxed, in an individualized fashion, after a liver transplant.

What do the study results mean for children with PA and their families?

A liver transplant cannot cure PA. It can, totuși, reduce or eliminate metabolic crises and result in greater stability and better quality of life for children with PA. The decision as to whether a liver transplant is right for your child with PA is one that every family must make for themselves, based on their knowledge of their child and in consultation with a multidisciplinary team of experts who specialize in liver transplantation for metabolic diseases.

This study adds to the increasing body of evidence that liver transplantation can be performed safely and successfully in patients with severe, complex metabolic conditions such as PA and MMA, especially when performed at centers with broad and deep experience in the management of these highly challenging conditions.

Reference: Critelli K, McKiernan P, Vockley J, Mazariegos G, Squires RH, Soltys K, Squires JE. Liver Transplantation for Propionic Acidemia and Methylmalonic Acidemia: Peri-operative Management and Clinical Outcomes. In press, Liver Transplantation. Accepted for publication June 2018.