PAF Awards $50,000 Nouă subvenție de cercetare

 

PI: Sander Houten, Ph.D., Departamentul de Genetică și Științe Genomice,

Institutul Icahn pentru Știința Datelor și Tehnologia Genomică, Școala de Medicină Icahn de pe Muntele Sinai, NY, US

 

 

 

Co-PI: Robert J. DeVita, Ph.D., Departamentul de Științe Farmacologice, Institutul de descoperire a drogurilor,

Școala de Medicină Icahn de pe Muntele Sinai, NY, US

 

 

“Reducerea substratului ca strategie terapeutică nouă pentru acidemia propionică ”

Metabolismul aminoacizilor și în special degradarea valinei și izoleucinei sunt o sursă semnificativă de propionil-CoA, substratul propionil-CoA carboxilazei. Tratamentul actual al acidemiei propionice are ca scop scăderea degradării valinei și izoleucinei prin diete medicale și evitarea postului. Dr. Houten și DeVita, anchetatorii acestui proiect, își propun să dezvolte o terapie de reducere a substratului farmacologic pentru acidemia propionică care limitează degradarea acestor aminoacizi. Ei propun să inhibe acil-CoA dehidrogenaza cu lanț scurt / ramificat (SBCAD) și izobutiril-CoA dehidrogenază (ACAD8), care sunt implicate în degradarea izoleucinei și a valinei, respectiv. Inhibarea acestor enzime este considerată sigură, spre deosebire de acidemia propionică, Se consideră că defectele moștenite ale SBCAD și ACAD8 sunt condiții benigne. În modelele de linie celulară, inhibarea SBCAD folosind un KO genetic sau un inhibitor a fost eficientă și a condus la o scădere pronunțată a substratului propionil-CoA carboxilază. Anchetatorii anticipează găsirea câtorva inhibitori ai loviturilor SBCAD și ACAD8 care pot fi optimizați în continuare și servesc drept punct de plecare pentru un program mai larg de descoperire a medicamentelor translaționale pentru tratamentul acidemiei propionice.

Actualizare de progres aprilie 2022

În ianuarie 2021, am fost recunoscători că am primit o bursă de cercetare de la PAF, ceea ce ne-a permis să începem dezvoltarea reducerii substratului farmacologic ca o nouă abordare terapeutică pentru acidemia propionică. Pentru acest proiect, Emitem ipoteza că putem realiza o reducere relevantă clinic a acumulării de substraturi de propionil-CoA carboxilază prin inhibarea enzimelor care joacă un rol în degradarea aminoacizilor cu lanț ramificat.. Specific, propunem inhibarea acil-CoA dehidrogenaza cu catenă scurtă/ramificată (SBCAD) și izobutiril-CoA dehidrogenază (ACAD8), care sunt implicate în degradarea izoleucinei și a valinei, respectiv. Se estimează că inhibarea acestor enzime este sigură, deoarece defectele moștenite ale SBCAD și ACAD8 sunt considerate a fi afecțiuni benigne.. În modelele de linie celulară, inhibarea SBCAD folosind un KO genetic sau un inhibitor a fost eficientă, conducând la o scădere pronunțată a metaboliților derivați de propionil-CoA. Inhibarea ACAD8 a fost mai puțin eficientă, care poate fi explicată prin suprapunerea specificității substratului între diferite acil-CoA dehidrogenaze. Scopul acestui proiect este de a identifica inhibitori cu molecule mici ai SBCAD și ACAD8 care pot fi validați în continuare pentru a servi drept puncte de plecare pentru un program de translație mai larg de descoperire a medicamentelor pentru tratamentul acidemiei propionice.. Pentru a atinge acest scop, am folosit grantul de cercetare de la PAF pentru a dezvolta in vitro teste biochimice și celulare utile pentru a verifica substanțele chimice pentru a stabili dacă o moleculă mică are posibilitatea de a fi un inhibitor eficient de SBCAD sau ACAD8. De asemenea, am efectuat o screening virtuală pentru a genera o listă de molecule inhibitoare candidate pentru SBCAD și ACAD8. Dintre acești potențiali inhibitori SBCAD, 91 au fost achiziționate și testate în testul SBCAD. Unfortunately, niciunul dintre compuși nu a reușit să inhibe SBCAD cu afinitate mare, probabil ca urmare a limitărilor la modelarea computațională a structurii enzimei.. Acest rezultat indică faptul că este necesar un screening mai mare, imparțial, cu randament ridicat pentru a identifica inhibitorii de molecule mici afectați pentru SBCAD.. Testul nostru enzimatic pare bine potrivit pentru această abordare și această abordare a fost aplicată cu succes altor două ținte enzimatice aflate în investigație de către echipă. (DHTKD1 [1] și domeniul LOR al AASS (nepublicat)).

Progresul realizat cu fondurile PAF ne-a permis să propunem acest proiect de cercetare pentru programul de granturi mici NIH (R03) de la Institutul Național de Sănătate și Dezvoltare Umană a Copilului Eunice Kennedy Shriver (NICHD). Acest grant a fost acordat în septembrie 2021, ceea ce ne-a permis să continuăm această muncă pentru următoarea 2 ani. În colaborare cu dr. Vockley și Mohsen (Universitatea din Pittsburgh), am aplicat și pentru un Grant pentru Proiect de Cercetare NIH (R01; Potențialul terapeutic al inhibării acil-CoA dehidrogenazelor implicate în degradarea valinei și izoleucinei). Această propunere este în prezent în discuție.