Premiile Fundației pentru Acidemia Propionică $50,000 Grant de continuare pentru Guo-Fang Zhang de la Universitatea Duke

Premiile Fundației pentru Acidemia Propionică $50,000 Grant de continuare

Propionil-CoA și propionilcarnitina mediază complicații cardiace la pacienții cu acidemia propionică

Guo-Fang Zhang, Dr.

Universitatea Duke, Durham NC, USA

Termen de acordare: 4/1/2023-3/31/2024

Boala cardiacă are o prevalență ridicată în rândul pacienților cu acidemia propionică (PA). Mecanismul patologic rămâne în mare parte necunoscut, în special datorită naturii dezvoltării cronice. Este o provocare să prezicem dezvoltarea bolilor cardiace la pacienții cu PA doar prin mutațiile PCC, propionyl-CoA carboxylase (PCC) activitatea enzimatică sau modificări metabolice acute în plasmă sau urină, deoarece nu există o corelație puternică între fenotipul cardiac (severitatea bolii) și genotip, din cazurile clinice au fost observate decompensări metabolice sau activitate enzimatică reziduală.

Acizii grași cu diferite lungimi de lanț sunt combustibili majori pentru inimă. Datele noastre anterioare au demonstrat că propionatul, mai degrabă decât aminoacizii, este o sursă majoră de propionil-CoA cardiac. În plus, deficitul de PCC reduce eliminarea hepatică a propionatului derivat din microbiom și promovează sinteza acizilor grași cu lanț impar, ambele impun stres metabolic asupra inimii. Acumularea de propionil-CoA derivată din propionat și acizi grași cu lanț impar ar putea întrerupe metabolismul energetic cardiac. De jos
ATP inhibă în continuare propionil-CoA carboxilarea conform studiului nostru recent de ischemie. Metabolismul energetic afectat și acumularea de propionil-CoA formează un cerc vicios.

Cu un grant pentru al treilea an de la PAF, vom colabora cu doctorii Eva Richard Rodríguez și Lourdes R. Desviat de la Universitatea Autonomă din Madrid despre modul în care metabolismul energetic în PCCA- sau PCCB- iPSC-cardiomiocitele derivate de la pacienți umani sunt modificate prin analiza izotopilor stabili, în special sub stresul propionatului și a acizilor grași cu lanț impar. Un alt scop este de a îmbunătăți metabolismul energetic cardiac prin țintirea metabolismului propionatului și al acizilor grași cu lanț impar.

Familii Povestiri – CĂLĂTORIA MUHAMMAD WASIQ

CĂLĂTORIA MUHAMMAD WASIQ

(DoB: 17 Mai, 2019) – Islamabad, Pakistan

Tulburare metabolică - acidemia propionică

Muhammad Wasiq născut pe 17 Mai 2019 în capitala Pakistanului într-o familie puternică din punct de vedere economic. După câteva zile de îngrijire inițială într-unul dintre cele mai dotate spitale private din Pakistan, a început să crească bine fără nicio complicație. Wasiq a fost activ, un copil fericit și sănătos și părinții săi au folosit toate cele mai bune practici parentale învățând de la cei doi frați mai mari ai săi, crescuți special în dietă. Wasiq a fost activ decât orice alt copil la vârsta de șapte luni.

La luna a șaptea, Wasiq a suferit febră mare continuu timp de opt zile, după care sănătatea sa a început să scadă. În lunile alea, a avut, de asemenea, o constipație ușoară la intervale aleatorii. Zilele au venit când constipația și vărsăturile sale s-au extins la o vreme de opt zile. Testele medicale au verificat acidemia propionică (PA) at 12^lea Lună. Aceste teste se fac în Pakistan într-un singur spital din orașul Karachi. After that, fiecare zi s-a dovedit a fi o provocare pentru familie.

Pakistanul este o țară în care sunt descurajate testele genetice medicale înainte de căsătorii. Bugetul pentru sănătate nu este suficient pentru a răspunde nevoilor naționale. Facilitățile medicale private sunt preferate față de serviciile guvernamentale. Echipele de screening și de naștere nu sunt disponibile în țară. As a result, există mai multe probleme medicale răspândite în țară. COVID-19 a avut un impact devastator asupra condițiilor medicale și economice din țară, cu blocaje complete și situația sa deteriorat și mai mult.

Când Wasiq a fost diagnosticat cu PA, am fost informați despre daunele deja produse în creier prin aportul de proteine. Nu putea să stea, vorbesc și aveau mișcări ondulate ale corpului. Aveam nevoie de sfaturi medicale, dar din cauza faptului că cazurile de AP sunt foarte rare în Pakistan, ne-am străduit să căutăm sfaturi medicale, în ciuda faptului că am ajuns la cele mai bune spitale din țară. Până într-o zi, am găsit un medic care este singurul expert în tulburări metabolice din țară. După câteva sfaturi prin întâlniri virtuale, am călătorit la Karachi pentru a o întâlni față în față. Doctorul ne-a adaptat dieta cu medicamente pentru a controla nivelul amoniacului. I-am controlat dieta și i-am dat medicamente. Curând în această fază, Wasiq a început să prezinte erupții pe față și pe spate, ceea ce a indicat clar deficitul de proteine. Problema a fost că urmăream și implementam planul recomandat de medic, dar ne-am străduit să atingem echilibrul alimentar și aveam nevoie de sfaturi suplimentare..

În căutare extinsă pentru a rezolva această problemă, ne-am conectat cu un nutriționist care era dornic să se conecteze și avea interes pentru sondele metabolice. Am împărtășit planul de dietă și pachetul de medicamente cu un expert în nutriție care a reajustat întregul pachet și am început să vedem îmbunătățirea stării copilului. Wasiq era mult mai stabil acum și acum a venit faza de reabilitare prin evaluarea funcțiilor sale complete ale corpului. Accentul pus pe fizioterapie, terapie ocupațională și vorbire cu confirmare suplimentară a pierderii auzului. Acum poate sta cu sprijin și își poate mișca picioarele cu sprijin dacă este adus în poziție în picioare, însă dezechilibrul coloanei vertebrale și mișcarea sacadată nu ajută prea mult să-l stabilizeze.

Provocarea actuală este de a găsi alimente și medicamente care adesea nu sunt disponibile în oraș. Searching, trasarea, comanda și livrarea din alt oraș necesită timp și resurse. După cum știm, copilul PA urmează linia de dietă vegană, dar are nevoie și de substanțe nutritive pentru a aduce echilibrul dietei, formulele substitutive sunt greu de găsit. Există un singur importator în țară și deoarece datele despre astfel de copii nu sunt disponibile, nevoie & echilibrul ofertei este întotdeauna în afara. prin urmare, fiecare zi este o provocare.

Există o mulțime de făcut pentru astfel de copii. Familiile cu tulburări metabolice s-au conectat acum prin intermediul rețelelor sociale pentru a se ajuta reciproc și pentru a-și extinde ajutorul pentru a satisface nevoile zilnice. Țară precum Pakistanul în care infrastructura nu este puternică, ajutorul vine prin sprijinul social al comunităților interconectate prin inițiative sociale. Copii precum Wasiq acordă ajutor altor copii nevoiași pe baze săptămânale, împărtășind alimente și sprijinind financiar. Problema este abordată în mod colectiv de către părinți către autoritățile guvernamentale și escaladată pe mass-media locală. Se așteaptă o acțiune substanțială. Fiecare zi trece cu speranța că vocile vor fi auzite în curând pentru a obține un sprijin constant.

Scris pe 2^nd Mai, 2021 de tatăl Saqib Javed, Pakistan

Spot de zi pentru bolile rare

ZIUA BOLILOR RARE 2021 PROFECTORUL

Aș dori să mulțumesc celor două ființe umane uimitoare care au ajutat-o pe Vivienne de-a lungul călătoriei ei cu Acidemia Propionică. Primul,,en,Numele de familie al persoanei afectate,,en,text text-424,,en,textul textului-426,,en,text text-427,,en,radio radio-900 label_first,,en,radio radio-901 label_first,,en,text text-428,,en,text text-429,,en,textarea textarea-44,,en,Care este planul de tratament al copilului dvs.?,,en,textarea textarea-45,,en,radio radio-902 label_first,,en,radio radio-903 label_first,,en,radio radio-912 label_first,,en,radio radio-913 label_first,,en,text text-432,,en,radio radio-914 label_first,,en,radio radio-915 label_first,,en,textul textului-434,,en,radio radio-916 label_first,,en,radio radio-917 label_first,,en,text text-436,,en, Aș dori să îi mulțumesc dnei. Heather, care este nutriționistul/dieteticianul Vivienne. De când a preluat cazul Viviennei, Sănătatea lui Vivi s-a îmbunătățit. Ea a făcut o astfel de diferență în viața lui Vivienne! Acum, Știu de ce atât de mulți părinți au subliniat importanța unui mare dietetician! Ms. Heather a fost foarte grijulie, foarte atent,un mare ascultător și foarte angajat în cazul lui Vivi!

Al doilea, Aș dori să-i mulțumesc Dr. Brutar! Dr. Baker a fost un genetician extraordinar! Dăruirea și grija sa uimitoare au ajutat-o pe Vivi să stea departe de multe spitalizări. Mă simt atât de binecuvântat că am avut atât Dr. Baker și doamna Heather ca echipa de îngrijire a lui Vivienne. Amândoi mi-au câștigat încrederea. Dr. Baker și Heather au făcut cu adevărat o diferență în viața lui Vivienne!

Vă mulțumim din partea familiei Lopez!

_____________________________________________________________________________

Nalani a fost norocoasă să aibă niște oameni minunați în viața ei, care o ajută în călătoria ei. Ea a participat la un grup social săptămânal la Coeur Academy din Missouri de aproximativ 6 years now. Se adună împreună, vorbesc despre săptămâna lor, planifică activități și joacă jocuri. Ei gătesc a “Sărbătoarea de Ziua Recunoștinței” și faceți schimb de cadouri de Crăciun. Ei merg la cumpărături și ies să mănânce împreună. Ea este singura fată și le spune tuturor pe care îi întâlnește că are 4 iubiti. Nalani este extrem de socială și acest program i-a oferit un grup de prieteni adevărați. Le sunt atât de recunoscător. Nu știu ce s-ar face fără Ann, Sarah și iubiții ei la grupul social! – Angela (poza cu Nalani și profesorul ei)

PAF Awards $49,953 Nouă subvenție de cercetare – Crăciun

PAF Awards $49,953 Grant de cercetare nou în 2021

PI: Pawel Swietach, Profesor de fiziologie, Departamentul de Fiziologie, Anatomie & Genetica, Universitatea din Oxford, Anglia

„Propionilarea aberantă a proteinelor și semne distincte de histone în acidemia propionică: noi mecanisme de boală și factori de risc pentru boli cardiace ”

Provocarea pusă pe inimile noastre – să ne contractăm și să ne relaxăm într-o secvență corectă și cu forța adecvată – este formidabilă. Soluția biologică elegantă la această problemă mecanică este un organ care pompează milioane de litri de sânge pentru a susține viața timp de multe decenii.. Totuși, calitatea și durata vieții unei persoane sunt strâns legate de sănătatea cardiacă. Datorită descoperirilor științifice, sunt disponibile acum tratamente mai bune pentru bolile cardiace, permițând pacienților să trăiască o viață mai lungă și mai fericită. Scopul nostru la Centrul de Excelență în Cercetare al Fundației Britanice pentru Inimă de la Universitatea Oxford este să ne asigurăm că progresul științific se adresează unui spectru larg de tulburări., indiferent de incidența lor.

Problemele cardiace sunt frecvente în acidemia propionică (PA). Din nefericire, cardiomiopatia dilatată și sindromul QT lung sunt adesea cauza decesului în copilărie. Pentru a trata și preveni aceste probleme cardiace, trebuie mai întâi să înțelegem mecanismele de bază. Odată ce aceste procese sunt descrise, scopul nostru este de a identifica ținte pentru medicamente sau intervenții. Credem că această ambiție este realizabilă datorită cunoștințelor bogate despre inimă și a vastului repertoriu de medicamente aprobate pentru terapie în diverse alte afecțiuni cardiace.. Multe dintre aceste medicamente ar putea fi „reutilizate” pentru tulburările asociate PA, dând speranță multor familii pentru un tratament în timp util.

Pentru acest proiect finanțat de PAF, am adunat un consorțiu de oameni de știință care sunt dornici să-și dedice experiența studierii PA. Expertiza laboratorului meu este în fiziologia celulară cardiacă în contextul tulburărilor acido-bazice. Ni se alătură Tom Milne, care este profesor asociat în epigenetică la Oxford, Holger Kramer, un expert în proteomică, și Steve Krywawych, principal biochimist la Great Ormond Street Hospital din Londra. Resursele și facilitățile puse la dispoziția acestui proiect includ un model de mouse de PA, prin amabilitatea lui Michael Barry și Lourdes Desviat, metode de caracterizare a funcției cardiace de la celulă la nivelul organelor, precum și măsurători ale modificărilor la nivel de proteine și gene. Această abordare interdisciplinară, dar concentrată, ne permite să identificăm ținte potențiale pentru tratamentul PA. Intr-adevar, descoperirile noastre preliminare indică o astfel de enzimă, iar scopul acestui proiect este de a testa și valida ipoteza noastră.

AP este asociată cu modificări metabolice majore, și multe dintre aceste substanțe nu sunt doar intermediare într-un lanț de evenimente, dar poate avea acțiuni biologice puternice, care nu sunt întotdeauna intuitiv de prezis. Proiectul nostru va investiga modul în care acumularea de propionat afectează genele cardiace printr-o reacție chimică care provoacă schele ADN (numite histone) pentru a „deschide” gene care în mod normal nu ar trebui să fie exprimate într-o inimă sănătoasă. Multe gene vor fi afectate de acest lucru, dar unele sunt mai strâns legate de tulburarea cardiacă. După identificarea acestor gene plumb, vom testa măsura în care blocarea acestora ar putea fi curativă. În paralel, vom investiga dacă propionatul poate reacționa și cu alte ținte din celulă, precum proteinele care susțin contracția. Intr-adevar, munca noastră sugerează că o cale promițătoare pentru cercetare se referă la așa-numita cuplare excitație-contracție, un proces care transformă electricitatea cardiacă într-un răspuns mecanic.

Suntem încântați să facem parte din familia de cercetare PA și dorim să profităm de această ocazie pentru a invita pacienții, îngrijitori, și susținători la laboratorul nostru pentru o vizită.

Actualizați 8/2022 – Raport final

PROPIONILARE ABERANTĂ A PROTEINEI ȘI MARCHE DE HISTONE DISTINTE ÎN ACIDEMIA PROPIONICĂ: NOI MECANISME DE BOLĂ ŞI FACTORI DE RISC PENTRU

BOLI CARDIACA
Raport final – august 2022
PI: Pawel Swietach (Universitatea Oxford)

Raport neconfidențial pentru difuzare

Pacienți afectați de acidemia propionică (PA) prezente cu tulburări ale nivelului metaboliților, în special propionat. Acest mic (cu trei atomi de carbon) molecula este produsă în mod normal
de la descompunerea substanţelor din dietă, precum aminoacizii cu catenă ramificată și acizii grași cu număr impar. In PA, totuși, genele responsabile de procesarea propionatului sunt
inactivate de mutații moștenite. O viziune de lungă durată postulează că mediul biochimic care rezultă este responsabil pentru disfuncția mai multor organe afectate în PA..
Înțelegerea modului în care inima este afectată în PA este deosebit de importantă, deoarece multe decese din copilărie au fost legate de bolile cardiace. Totuși, mecanismul precis
legarea tulburărilor metabolice cu bolile de inimă în PA este neclară. Fără aceste informații detaliate, este dificil să propui noi cure și să îmbunătățești managementul bolii înainte
sunt disponibile terapii genetice viabile. Moreover, cunoașterea mecanismelor moleculare are un impact mai larg asupra sănătății cardiace, deoarece au fost și creșteri ale propionatului
descrise în alte boli, precum diabetul.

Scopul proiectului nostru PAF a fost de a investiga modul în care tulburările metabolice din PA afectează proteinele prin așa-numitele modificări post-translaționale., i.e. „editare” chimică
care le pot afecta funcțiile. Folosind un model de mouse de PA, am arătat că histones, schela proteică a ADN-ului, suferă două tipuri de modificări în inimă: propionilarea și acetilarea. Am demonstrat apoi modul în care aceste acțiuni afectează expresia genelor în inimă. Impresionant, am constatat că mai multe gene, implicat anterior în bolile cardiace, devin activate aberant în PA, și speculăm că atenuarea acestui răspuns genetic determinat de PA poate atenua modificările patologice experimentate de pacienți.. Prin observațiile noastre asupra modelului de șoarece al PA, am identificat o nouă cale biochimică care oferă un mijloc alternativ de procesare a excesului de propionat în inimă. Activarea acestei căi a fost asociată cu o prezentare a bolii mai puțin severă la șoareci. Emitem ipoteza că această cale ar putea fi exploatată terapeutic la pacienții cu PA, iar obiectivele noastre imediate pentru viitor sunt să identificăm cea mai bună abordare pentru exploatarea acestui rezervor de protecție pentru propionat din inimă..

În concluzie, proiectul PAF are (i) a oferit noi perspective mecanice asupra modului în care propionatul afectează inima folosind metode de ultimă generație în metabolomică, transcriptomica,
biologia cromatinei, si fiziologie, și (ii) a dezvăluit noi căi pentru procesarea propionatului care ocolesc enzimele mutante la pacienții cu PA.

PAF Grant Maclean

PAF Awards $50,000 Nouă subvenție de cercetare

Ken Maclean, Dr., Universitatea din Colorado Denver

„Tratamentul chimic cu chaperonă pentru refacerea activității enzimelor în mutațiile pliante ale propionil-co-A carboxilazei: Spre o strategie terapeutică personalizată în acidemia proporțională (PA)" - In vara 2020, PAF acordat un $50,000 acorda.”

Propionic acidemia (PA) este o boală gravă care poate pune viața în pericol pentru care nu există în prezent un tratament cu adevărat eficient. Boala este cauzată de mutația uneia dintre cele două gene care codifică enzima propionil-CoA carboxilază (PCC). Această enzimă este formată din două proteine diferite care se pliază între ele într-o structură complexă cu șase din fiecare dintre aceste două molecule. Aceasta este o structură foarte neobișnuită și complexă pentru o enzimă metabolică și lucrările recente din laboratorul nostru au descoperit că o serie de mutații specifice care provoacă PA provoacă probleme prin interferirea procesului de pliere și / sau de asamblare a proteinelor care duce la o enzimă non-funcțională și astfel boala. În celule, proteinele cu modele complicate de pliere sunt adesea asistate la plierea lor de alte proteine numite chaperone. Am observat că o serie de forme mutante ale PCC pot fi restabilite la activitatea normală dacă sunt ajutate să se plieze corect folosind aceste proteine de chaperonă. În studiul nostru, vom examina o serie de substanțe chimice care pot funcționa, de asemenea, ca chaperone și care pot ajuta la plierea proteinelor în vederea restabilirii activității complete în formele mutante ale PCC. Această lucrare va avea loc inițial într-un sistem bacterian de expresie PCC pentru a identifica compuși promițători și apoi în funcție de progres, treceți la tratarea celulelor umane derivate de pacientul PCC. Aceste studii au potențialul de a servi ca prim pas inițial în proiectarea rațională a unei strategii de medicamente personalizate pentru pacienții cu mutații specifice care provoacă PA.

Rezumat cercetare PAF Elango

PAF Awards $44,253 Nouă subvenție de cercetare

Rajavel Elango, Dr., Universitatea din Columbia Britanică

“Optimizarea aminoacizilor din alimentele medicale pentru a gestiona acidemia propionică ”

Propionic Acidemia (PA) este cauzată în primul rând de un defect enzimatic, propionyl-CoA carboxylase (PCC), în calea catabolică a valinei, izoleucină și alți precursori propriuogeni. Managementul alimentar al PA depinde în principal de restricțiile proteice din alimente pentru a reduce aprovizionarea cu aminoacizi propiogenici, și utilizarea alimentelor medicale speciale. Aceste alimente medicale conțin toți aminoacizii esențiali și substanțele nutritive, dar fără compuși propriogenici. Recent, au fost îngrijorate cu privire la utilizarea lor, datorită conținutului dezechilibrat al aminoacizilor cu lanț ramificat (BCAA) – leucină ridicată, la minim sau deloc valină și izoleucină. Amestecul dezechilibrat de BCAA afectează negativ concentrațiile plasmatice de valină și izoleucină, și a fost propus să afecteze creșterea la pacienții pediatrici cu PA.

Într-un studiu de istorie naturală retrospectivă continuă (n = 4), pacienții cu PA tratat la centrul nostru de la naștere (sau diagnostic) până la vârsta de 18 ani, am observat că un aport mai mare de alimente medicale (comparativ cu proteina intactă) duce la scoruri Z mai mici pentru ht-pentru-vârstă. Pe baza acestor date pilot, propunem să existe o nevoie imediată de a determina cantitățile optime de leucină care trebuie să fie prezentă în alimentele medicale.

Prin urmare, obiectivele specifice ale studiului actual sunt::

Studii de izotopi stabile
1. Determinați raportul ideal dintre BCAA la copii folosind metoda de aminoacizi indicator bazat pe izotopi stabile pentru a optimiza sinteza proteinelor într-o abordare Proof-of-Principiul.
2. Testează raportul dintre BCAA folosind aceeași metodă stabilă pe bază de izotopi în cohorta noastră de pacienți cu PA pentru a determina impactul asupra sintezei proteice, și răspunsurile metabolitului plasmatic.
Determinați impactul utilizării produsului natural (intact) vs formula (alimente medicale) proteine pe antropometrice, Rezultate biochimice și clinice printr-un studiu retrospectiv de istorie naturală a pacienților cu PA tratate la Spitalul Copiilor BC.

Ghidurile alimentare recente pentru PA descurajează dependența de alimente medicale ca o singură sursă dietetică. Cu toate acestea, majoritatea persoanelor cu PA sunt expuse riscului de malnutriție și depind de aceste alimente medicale ca o sursă ușoară de energie și proteine tolerabile.. Prin urmare, determinarea raportului optim de BCAA în alimentele medicale PA este necesară pentru optimizarea sintezei proteice, promovează anabolismul, creșterea și prevenirea acumulării de metaboliți toxici.

Laboratorul nostru, echipat cu utilizarea de noi trasori izotopi stabili pentru a examina metabolismul proteinelor și aminoacizilor, este ideal pentru a aborda problema raportului ideal de BCAA care va fi utilizat pentru gestionarea dietetică a AP și a rezultatelor potențiale asupra sănătății..

Ghidurile nutriționale pentru acidemia propionică sunt publicate acum

Vești minunate - „Ghidurile nutriționale privind acidemia propionică” sunt publicate acum!

Comitetul pentru linii directoare nutriționale este fericit să anunțe că grupul de lucru pentru acidemia organică a publicat „Acidemia propionică (PROP) Ghiduri nutriționale ”în februarie, 2019 problema de Genetică moleculară și metabolizare. Articolul este disponibil și poate fi descărcat fără costuri de la https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2019.02.007.

Publicarea Ghidurilor nutriționale PROP / PA în Genetică moleculară și metabolizare aduce cele mai recente dovezi- și recomandări de gestionare a nutriției bazate pe consens în atenția clinicienilor, researchers, factorii de decizie politică, asigurătorii, și pacienți.

Noul Liniile directoare privind managementul nutriției pentru PROP / PA oferă:

Direcții noi, inclusiv:
- Un accent mai mare pe nevoile nutriționale, cum ar fi aportul de nutrienți, intervenții nutriționale, suplimentarea, etc.
- Mai puțin accent pe managementul medical care a fost acoperit în publicațiile anterioare;
- Subiecte suplimentare, cum ar fi monitorizarea pentru a asigura adecvarea nutrițională, probleme nutriționale cu sarcina și alăptarea, managementul nutrițional pentru complicațiile secundare, cum ar fi pancreatita, și, în cele din urmă, o secțiune care abordează transplantul de ficat și gestionarea nutrițională înainte, during, iar după procedură.

Două piese orientate către consumator, Frequently Asked Questions and a Rezumatul consumatorului, oferiți pacienților și familiilor informații de utilizat atunci când interacționați cu furnizorii lor. Rezumatul evidențiază recomandările cheie și sugerează întrebări pe care pacienții și familiile ar putea dori să le discute cu echipa metabolică.

Când pacienții și furnizorii de servicii medicale (HCP) au aceleași informații, pot lucra împreună ca o echipă pentru a identifica tratamentul cel mai potrivit pentru situația pacientului.
Puteți accesa aceste piese la Genetic Metabolic Dietitians International (GM) sau site-urile web ale Southeast Genetics Network situate la http://www.Southeastgeneticsnetwork.org/ngp și http://www.GMDI.org
Noile orientări ar trebui să conducă la o mai mare coerență a îngrijirii între centre.
- Există mai multe resurse importante incluse în orientări, inclusiv aporturile de nutrienți recomandate, programele de monitorizare, și tabele de intervenții nutriționale.
- Un site web care oferă toate resursele și referințele utilizate pentru a elabora liniile directoare este disponibil astfel încât clinicienii din domeniul sănătății și alții să poată obține cu ușurință informațiile de bază legate de liniile directoare de pe site-urile enumerate mai sus.
- Metoda de dezvoltare a ghidurilor a folosit dovezi din cercetările publicate, literatura medicală bazată pe practică și procesele de consens ale experților.

Fundația de Cercetare Grant acidemia propionică – Richard

PAF Awards $33,082.12 Grant de cercetare în 2019

PAF Awards $30,591 Grant de continuare în 2020

Eva Richard, Dr., Universidad Autonoma de Madrid, Spania

“Cardiomiocite derivate din celule stem induse pluripotente ca un nou model de dezvoltare terapie in acidemia propionic“

Intelegerea mecanismelor celulare și moleculare care apar in boli genetice este esențială pentru investigarea unor noi strategii pentru prevenirea si tratamentul acestora. În acest context, Celulele stem pluripotente induse (IPSC) oferă oportunități fără precedent pentru modelarea bolilor umane. Una dintre puterile fundamentale ale tehnologiei IPSC se află în competența acestor celule pentru a fi direcționat pentru a deveni orice tip de celule din organism, permițând astfel cercetătorilor să examineze mecanisme de boala si de a identifica și de a testa noi terapeutica in tipuri de celule relevante.

Obiectivul principal al acestui proiect este axat pe generarea de cardiomiocite umane IPSC-derivate (hiPSC CMS) din acidemia propionic (PA) pacientii ca un nou model de celular uman pentru disease.In PA, simptome cardiace, și anume disfuncția cardiacă și aritmii, au fost recunoscute ca complicații progresive cu debut tardiv rezultând într-una dintre principalele cauze ale mortalității bolii. Folosind hiPSC CMS vom studia procesele celulare, cum ar fi funcția mitocondrială și stresul oxidativ, care au fost recunoscute ca fiind principalii contribuitori pentru PA fiziopatologia. În plus, scopul nostru este de a se descurca cai roman modificate folosind tehnici high-throughput precum RNAseq și analiza Mirna. Vom examina, de asemenea, efectele benefice potențiale ale unui antioxidant și un activator de biogenezei mitocondriale în cardiomiocite PA. Rezultatele care derivă din acest proiect vor fi relevante pentru boala oferind o perspectiva asupra proceselor biologice afectate, și oferind astfel instrumente și modele pentru identificarea de noi tratamente adjuvant pentru PA.

Actualizați aprilie 2020 – Eva Richard PhD

Datorită acidemiei propionice (PA) fundație, am dezvoltat un nou model celular de PA bazat pe celule stem pluripotente induse (IPSC) cu scopul de a defini noi patomecanisme PA care ar putea fi ținte terapeutice potențiale. Tradiţional, fiziopatologia bolii a fost studiat în linii de celule imortalizate sau umane și pe modele animale. Unfortunately, celulele imortalizate nu răspund adesea, deoarece celulele primare și modelele animale nu recapitulează exact simptomele clinice ale pacienților. So far, pacientii derivate fibroblaste au fost utilizate în principal ca modele celulare în PA, datorită disponibilității și robustețea lor, dar acestea au limitări importante. Capacitatea de a reprograma celulele somatice la iPSCs a revoluționat modul de modelare a bolilor umane. Pentru a studia bolile rare,
modele de celule stem care transporta mutatii specifice pacientului au devenit extrem de important ca toate tipurile de celule pot fi diferențiate de iPSCs.

Am generat și caracterizat două linii iPSC de la fibroblaste derivate de pacienți cu defecte în genele PCCA și PCCB; și un control izogen în care mutația pacientului cu PCCB a fost corectată genetic folosind tehnologia CRISPR / Cas9. Aceste linii iPSC au fost diferențiate cu succes în cardiomiocite,
iar prezența lor a fost ușor stabilită prin observarea vizuală a regiunilor contractante spontan și prin expresia mai multor markeri cardiaci. Cardiomiocitele derivate din PCCA iPSC au prezentat un consum redus de oxigen, o acumulare de corpuri reziduale și picături de lipide, și a crescut biogeneza ribozomală. În plus, am găsit niveluri crescute de proteine ale HERP, GRP78, GRP75, SIG-1R și MFN2 sugerează
stresul reticulului endoplasmatic și perturbări ale calciului în aceste celule. De asemenea, am analizat o serie de miARN-uri îmbogățite cu inima găsite anterior dereglate în țesutul cardiac al unui model murin PA și le-am confirmat expresia modificată.

Prezentul studiu reprezintă primul raport despre caracterizarea cardiomiocitelor derivate din iPSC generate de reprogramarea fibroblastelor pacienților cu PA. Rezultatele noastre oferă dovezi că mai multe patomecanisme pot avea un rol relevant în disfuncția cardiacă, o complicație frecventă în boala PA. Acest nou model de PA celular oferă un instrument puternic pentru a dezlega mecanismul bolii și, potenţial, pentru a permite droguri
screening / testare de droguri. În ciuda terapiei îmbunătățite în ultimele decenii, rezultatul pacienților cu PA este încă nesatisfăcător, subliniind cerința de a evalua noi terapii care vizează prevenirea sau ameliorarea simptomelor clinice. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina contribuția mecanismelor identificate în această lucrare la fenotipul cardiac și modul în care aceste cunoștințe pot ajuta la formularea unei terapii mai bine personalizate.
strategii în viitor.

Mulțumim sincer Fundației Acidemia Propionică pentru susținerea investigației noastre, ceea ce a dus la o experiență cu adevărat motivantă pentru noi, simțind că aparținem familiei de cercetare PA. Finanțarea pe care am primit-o a dus la progrese importante în fiziopatologia AP, iar scopul nostru este să continuăm această cercetare în viitorul apropiat.

Actualizare septembrie 2019 – Eva Richard PhD

Exista o nevoie nesatisfacuta clinice pentru a dezvolta terapii eficiente pentru acidemia propionic (PA). Progresele în tratamentul de susținere bazate pe reducerea aportului alimentar și de carnitină au permis pacientilor sa traiasca dincolo de perioada neonatală. Totuși, rezultatul general rămâne slabă la majoritatea pacienților, care suferă de numeroase complicații legate de progresia bolii, printre acestea modificări cardiace, o cauză majoră de morbiditate și mortalitate PA. In our research, am dezvoltat un nou model celular de AP bazat pe celule stem pluripotente induse (IPSC) cu scopul de a defini noi cai moleculare implicate in fiziopatologia PA, care ar fi un potențial tratament de direcționare.

Tradiţional, fiziopatologia bolii a fost studiat în linii de celule imortalizate sau umane și pe modele animale. Unfortunately, immortalizedcells de multe ori nu raspund ca celule primare și modele animale nu recapitula exact simptome de pacienti. So far, Pacienți care au fost derivate fibroblaste au fost modele de celulare în principal usedas în PAdue la theiravailability și robustețea, dar acestea au limitări importante.

Capacitatea de a reprograma celulele somatice la iPSCs a revoluționat modul de modelare a bolilor umane. Pentru a studia bolile rare, modele de celule stem care transporta mutatii specifice pacientului au devenit extrem de important ca toate tipurile de celule pot fi diferențiate de iPSCs. Am generat și caracterizat două linii de IPSC de la pacienti-derivate fibroblasti cu defecte în PCCA și PCCB gene. Aceste linii IPSC pot fi diferențiate în cardiomiocite care imita semnele distinctive specifice țesutului bolii. Prezența cardiomiocite PA a fost ușor de stabilit prin observarea vizuală a regiunilor contractante spontan, și expresia mai multor markeri cardiaci. Am observat că cardiomyocytes PCCA-deficit prezintă o creștere a produșilor de degradare și în picăturile lipidice, și prezintă disfuncția mitocondrială, comparativ cu celulele de control. Am descoperit în continuare în jos-reglementarea mai multor miRNAs în cardiomiocite PCCA, comparativ cu cele de control, și mai multe obiective de miRNAs sunt in prezent analizate pentru a investiga mecanismele patologice celulare care stau la baza. Interestingly, am efectuat mai multe experimente pentru a analiza efectul activator biogenezei mitocondriale, compus MIN-102 (agonist PPAR, Derivat de pioglitazonă) în cardiomiocite.

Rezultatele preliminare au arătat o creștere a celulelor PCCA si controlul consumului de oxigen rateof. In our next steps, ne propunem pentru a finaliza analiza în linia de cardiomiocite PCCA, caracterizarea cardiomiocite PCCB și să studieze în profunzime potențialul terapeutic al MitoQ și compușii MIN-102.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

Actualizare martie 2020

Cardiomiocitele derivate din celulele stem pluripotente induse ca un nou model pentru dezvoltarea terapiei în acidemia propionică.

Eva Richard, Profesor Asociat

Tradiţional, fiziopatologia bolii a fost studiat în linii de celule imortalizate sau umane și pe modele animale. Unfortunately, Celulele imortalizate face de multe ori nu raspund ca celule primare și modele animale nu se potrivesc exact simptomele pacienților recapitula. So far, pacientii derivate fibroblaste au fost utilizate în principal ca modele celulare în PA, datorită disponibilității și robustețea lor, dar acestea au limitări importante.

Capacitatea de a reprograma celulele somatice la iPSCs a revoluționat modul de modelare a bolilor umane. Pentru a studia bolile rare, modele de celule stem care transporta mutatii specifice pacientului au devenit extrem de important ca toate tipurile de celule pot fi diferențiate de iPSCs. Am generat și caracterizat două linii de IPSC la pacientii cu derivate fibroblastele cu defecte in PCCA și PCCB gene. Aceste linii IPSC pot fi diferențiate în cardiomiocite care imita semnele distinctive specifice țesutului bolii. Prezența cardiomiocite a fost ușor de stabilit prin observarea vizuală a regiunilor contractante spontan, și expresia mai multor markeri cardiaci. cardiomiocitelor PCCA IPSC derivate au prezentat o alterare a procesului de autofagie, cu o acumulare de corpuri reziduale și disfuncția mitocondrială caracterizate prin consum redus de oxigen și de alterare a biogenezei mitocondriale din cauza unei dereglarea PPARGC1A. De asemenea, am evaluat expresia miRNAs îmbogățit cu inima asociate anterior cu disfuncție cardiacă și mai multe miRNAs s-au găsit dereglată. În plus, am constatat niveluri crescute de proteine de Herp, GRP78, Grp75, sigma-1R și Mfn2 sugerând ER stres și de calciu perturbațiile aceste celule.

Suntem de planificare pentru a analiza cardiomiocite PCCB pentru a compara rezultatele cu PCCA și datele de control. Lucrăm pentru a obține cardiomiocite mature, în scopul de a efectua studii de electrofiziologie (Curenții K +) folosind o metodă patch clamp-celulă întreagă. Suntem interesați în studiul semnăturii compararea cardiomiocite bioenergetice specifice tisulare derivate din controlul și iPSCs PA patients' de microarrays proteine în fază inversă (RPPMA). Activitatea viitoare include, de asemenea, testarea efectului activator biogenezei mitocondriale, compus MIN-102 (agonist PPAR, Derivat de pioglitazonă) si a mitocondrial țintire antioxidante MitoQ în cardiomiocite PA.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

Propionică acidemia Research Foundation Grant Guofang Zhang

PAF Awards $48,500 Research Grant

Guofang Zhang, Dr., Universitatea Duke

„Propionil-CoA și propionylcarnitine medieze complicații cardiace la pacienții cu acidemia propionic“

Producția de energie este metabolismul central de cardiace pentru lucru mecanic continuu. O inima medie om adult consuma ~ 6 kg ATP / zi. depozitarea ATP în inima este doar suficientă pentru a susține ritmul cardiac timp de câteva secunde. Un metabolism cardiac strâns cuplate la diferite substraturi este esențială pentru producerea de ATP suficient cerute de funcția cardiacă normală.

O molecula de acid palmitic (acid gras) generează mult mai ATP mult de o moleculă de glucoză nu după acizii lor complet metabolism.Fatty contribuie ~ 70-90% producția de energie cardiacă în condiții normale. Totuși, inima menține în continuare o flexibilitate ridicată de schimbare a combustibilului, ca răspuns la diferite substraturi disponibile. Acetil-CoA este primul metabolit convergent derivat din diverse substraturi de combustibil prin diferite căi și intră ciclul de acid tricarboxilic (TCAC) pentru producerea de energie. Prin urmare, nivelul de acetil-CoA sau raportul de acetil-CoA / CoA controlează strâns fluxurile metabolice din doi combustibili majori, adică, glucoză și acid gras, in inima. Acetil-CoA sau nivelul CoA este de asemenea reglat fin prin acetiltransferaza carnitină (CRATER) care catalizează interconversia reversibil între nivelul acil-Coas și acylcarnitines.Acetylcarnitine cu lanț scurt este de ~ 10-100 ori mai mare decât cea a acetil-CoA în inimă și este văzută ca tampon de acetil-CoA. CrAT este puternic exprimata in organele de energie înaltă exigente, inclusiv inimă și mediază acizi grași și metabolismul glucozei, eventual prin intertransformând dinamic acetil-CoA și acetilcarnitina în fiecare deficiență other.The de CrAT a fost demonstrat pentru a schimba selecția de combustibil cardiac.

Propionic acidemia (PA) este adesea asociat cu complicații cardiace. Totuși, mecanismul patologic rămâne necunoscut. Am demonstrat că propionatul exogen ridicată a condus la acumularea propionil-CoA și trecerea combustibilului cardiac de la acid gras la glucoză în inimile de șobolan normale vascularizate (A.m. J Physiol. Endocrinol. Metab., 2018.315:E622-E633). Deficiența de carboxilază propionil-CoA în PA induce, de asemenea, acumularea de propionil-CoA. Următor, vom încerca să înțelegem dacă și cum elevated propionil-CoA în PCCA-/- heart (colaborare cu Dr.. Michael Barry)ar putea intrerupe metabolismul energetic cardiac prin investigarea flexibilitatea comutatorului de combustibil, metabolizării mediate CrAT, și tampon capacitate de acetilcarnitină folosind analiza fluxului metabolic bazate pe izotopi stabili (J. Biol. Chem., 2015,290:8121-32). Sperăm că rezultatul acestui proiect va oferi recomandări terapeutice semnificative pentru pacienții cu AP, în special cu complicația cardiace.

Liver Transplantation Part 2

Liver Transplantation

Part 2: Outcomes Following Liver Transplantation in Children with PA and MMA

James Squires, MD, MS

Dr. Squires is a liver disease specialist at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh and an assistant professor of pediatrics at the University of Pittsburgh School of Medicine.

Jodie M. Vento, MGC, LCGC

Jodie Vento is a genetic counselor and manager of the Center for Rare Disease Therapy at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh.

Part 1 of this article, published in the Spring 2018 issue, provided answers to questions that families may have about what to expect from a liver transplant for a child with Propionic Acidemia (PA). Here, in Part 2, the authors summarize and explain the findings of a recent study of outcomes in children with PA and methylmalonic acidemia (MMA) who received liver transplants at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh.

Why did you do this study?

Before we get to why we did this study, please allow us to back up a bit and briefly discuss the history of liver transplantation for PA and MMA, which was first proposed in the early 1990s. Because the enzyme deficiencies that cause PA and MMA exist throughout the body, not just in the liver, liver transplantation was never expected to be a cure for these diseases. The thinking was that by providing enough functional enzyme to minimize, if not eliminate, metabolic crises––the most severe complications of PA and MMA for affected children, as well as one of the most frightening features of these diseases for families––a liver transplant could enhance stability and improve quality of life for affected children.

In recent years, policies on the allocation of donor livers in the United States have changed to give priority to patients with PA and MMA because of their risk of sudden, life-threatening metabolic crises. As a result, children with these disorders can now be listed for a liver transplant based on their diagnosis alone rather than on disease complications or severity.

A recent study, based on statistical analysis,found that liver transplantation for PA and MMA may increase both the length and quality of patients’ lives and decrease health care costs over a patient’s lifetime. Totuși, because PA and MMA are rare disorders, it has been difficult to gather a strong body of evidence showing how well patients fare after undergoing a liver transplant.

The Pediatric Liver Transplant Program at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh was established in 1981 by world-renowned transplant surgeon Thomas E. Starzl, MD, Dr.. Our Director of Pediatric Transplantation, George Mazariegos, MD, FACS, pioneered liver transplantation for children with metabolic diseases in 2004. Since then, UPMC Children’s has performed more than 330 liver transplants for children with metabolic diseases, more than any other transplant center. We’ve also performed more liver transplants in children than any other center in the United States and more living-donor transplants than any other pediatric center in the country. Our one-year survival rate for pediatric liver transplant patients is 98%, exceeding the national average of 95%, according to the Scientific Registry of Transplant Recipients (January 2018 release).

We decided to do this study because, given the breadth and depth of our experience in this field, we thought that we could make a useful contribution to medical knowledge by gathering and evaluating all of the information available to us on outcomes for all of the patients who have undergone a liver transplant for PA or MMA at our institution.

How did you do this study?

We searched our medical records database to identify all patients with a diagnosis of either PA or MMA who received either a liver transplant or a combined liver and kidney transplant between 2006 and 2017.To comply with patient privacy regulations, we first removed any and all information that could personally identify these patients. Then we examined data from their medical records and recorded information such as their age and family history, medical treatment received prior to the liver transplant, laboratory tests performed, and how they fared both immediately after the transplant and in the following months and years.

What did the study find?

We identified a total of nine patients with PA (three patients) or MMA (6 patients) who had undergone a liver or liver and kidney transplant at UPMC Children’s between 2006 și 2017. The age at which patients received their transplant ranged from one year old to 21 years old; the median, or midpoint, was nine years old. Five patients were female and four male. Eight of the nine patients had been diagnosed during their first week of life; one patient was diagnosed at age eight months.

Prior to the transplant, all of the patients had been treated with protein restriction and carnitine supplementation. Several were also receiving medication to reduce ammonia levels in the blood. Eight of the nine patients were being fed by a gastrostomy tube (also known as a “G-tube”). All were experiencing frequent metabolic crises that often required hospitalization. Additional disease-related complications included cardiomyopathy (damaged heart muscle), metabolic stroke, pancreatitis, and low blood cell counts.

Five of the six patients with MMA received combined liver and kidney transplants. One patient with MMA and all three patients with PA underwent liver transplants only. Patients’ median post-transplant length of stay in intensive care was just short of 30 days, while the total transplant-related hospital stay averaged 55 days. Patients were followed after their transplant for a median of 3.5 ani (range one year to more than 11 ani).

Six of the nine patients developed symptoms of liver rejection; one patient developed symptoms of kidney rejection. Rejection episodes were treated with steroids and higher doses of anti-rejection medication to suppress the immune system. None of the nine patients experienced transplant failure.

Two patients needed treatment for blood clots in the main artery that carries blood to the liver. A third patient needed treatment for a blockage in a vein that transports blood from the liver back to the heart.

Four patients experienced a build-up of bile in the liver that was caused by a blocked bile duct and required treatment with a biliary catheter. At the last follow-up, three of the four patients had been able to discontinue use of the biliary catheter.

Five patients developed viral infections that required treatment. No patients experienced a complication known as post-transplant lymphoproliferative disorder, a dangerous rapid increase in white blood cells that can sometimes occur in people who are taking medication to prevent rejection of a transplanted organ.

No patients have experienced metabolic crises since the transplant. All nine patients showed improved metabolic control––indicated by normal levels of lactic acid in the blood––during the first month after the transplant. Kidney function stabilized or improved in all patients with MMA. At the two-year post-transplant assessment, heart function had improved in a patient with PA and severe cardiomyopathy.

What conclusions can be drawn from the study’s findings?

In this study of nine children with PA or MMA who were followed for an average of 3.5 ani, we show 100 percent survival for both patients and their transplanted organs.

For MMA, these findings are similar to those of other recently published reports. For PA, although our population is relatively small (three patients), our finding of 100 percent survival for both patients and transplanted organs stands in contrast to other published reports that found poor survival among patients with PA following a liver transplant.

Still, many patients experienced complications in the period immediately before, during, and after the transplant. The high rate of complications underscores the complexity of these metabolic diseases. The most common complications were those involving the blood vessels, including blood clotting in the main artery of the liver. This complication has been previously reported.

All patients had reduced levels of lactic acid in the blood, indicating improved metabolic control, both shortly after the transplant and at later postoperative follow-up. Complications such as kidney disease (in patients with MMA) and cardiomyopathy (in patients with PA) stabilized and improved after transplantation.

The fact that no patients experienced metabolic crises after transplantation indicates that partial enzyme replacement via a liver transplant enabled a “resetting” of patients’ metabolic fitness.

At UPMC Children’s our approach to nutritional support after a liver transplant has been to gradually ease protein restriction, with the goal of establishing a long-term individualized level of support for each patient. It is unlikely that protein restriction can ever be completely eliminated. Totuși, the results of this study show that––with close monitoring by an experienced interdisciplinary team––protein restriction can safely be relaxed, in an individualized fashion, after a liver transplant.

What do the study results mean for children with PA and their families?

A liver transplant cannot cure PA. It can, totuși, reduce or eliminate metabolic crises and result in greater stability and better quality of life for children with PA. The decision as to whether a liver transplant is right for your child with PA is one that every family must make for themselves, based on their knowledge of their child and in consultation with a multidisciplinary team of experts who specialize in liver transplantation for metabolic diseases.

This study adds to the increasing body of evidence that liver transplantation can be performed safely and successfully in patients with severe, complex metabolic conditions such as PA and MMA, especially when performed at centers with broad and deep experience in the management of these highly challenging conditions.

Reference: Critelli K, McKiernan P, Vockley J, Mazariegos G, Squires RH, Soltys K, Squires JE. Liver Transplantation for Propionic Acidemia and Methylmalonic Acidemia: Peri-operative Management and Clinical Outcomes. In press, Liver Transplantation. Accepted for publication June 2018.