PAF Grant Maclean

PAF Awards $50,000 Nouă subvenție de cercetare

Ken Maclean, Dr., Universitatea din Colorado Denver

„Tratamentul chimic cu chaperonă pentru refacerea activității enzimelor în mutațiile pliante ale propionil-co-A carboxilazei: Spre o strategie terapeutică personalizată în acidemia proporțională (PA)" - In vara 2020, PAF acordat un $50,000 acorda.”

Propionic acidemia (PA) este o boală gravă care poate pune viața în pericol pentru care nu există în prezent un tratament cu adevărat eficient. Boala este cauzată de mutația uneia dintre cele două gene care codifică enzima propionil-CoA carboxilază (PCC). Această enzimă este formată din două proteine diferite care se pliază între ele într-o structură complexă cu șase din fiecare dintre aceste două molecule. Aceasta este o structură foarte neobișnuită și complexă pentru o enzimă metabolică și lucrările recente din laboratorul nostru au descoperit că o serie de mutații specifice care provoacă PA provoacă probleme prin interferirea procesului de pliere și / sau de asamblare a proteinelor care duce la o enzimă non-funcțională și astfel boala. În celule, proteinele cu modele complicate de pliere sunt adesea asistate la plierea lor de alte proteine numite chaperone. Am observat că o serie de forme mutante ale PCC pot fi restabilite la activitatea normală dacă sunt ajutate să se plieze corect folosind aceste proteine de chaperonă. În studiul nostru, vom examina o serie de substanțe chimice care pot funcționa, de asemenea, ca chaperone și care pot ajuta la plierea proteinelor în vederea restabilirii activității complete în formele mutante ale PCC. Această lucrare va avea loc inițial într-un sistem bacterian de expresie PCC pentru a identifica compuși promițători și apoi în funcție de progres, treceți la tratarea celulelor umane derivate de pacientul PCC. Aceste studii au potențialul de a servi ca prim pas inițial în proiectarea rațională a unei strategii de medicamente personalizate pentru pacienții cu mutații specifice care provoacă PA.

Rezumat cercetare PAF Elango

PAF Awards $44,253 Nouă subvenție de cercetare

Rajavel Elango, Dr., Universitatea din Columbia Britanică

“Optimizarea aminoacizilor din alimentele medicale pentru a gestiona acidemia propionică ”

Propionic Acidemia (PA) este cauzată în primul rând de un defect enzimatic, propionyl-CoA carboxylase (PCC), în calea catabolică a valinei, izoleucină și alți precursori propriuogeni. Managementul alimentar al PA depinde în principal de restricțiile proteice din alimente pentru a reduce aprovizionarea cu aminoacizi propiogenici, și utilizarea alimentelor medicale speciale. Aceste alimente medicale conțin toți aminoacizii esențiali și substanțele nutritive, dar fără compuși propriogenici. Recent, au fost îngrijorate cu privire la utilizarea lor, datorită conținutului dezechilibrat al aminoacizilor cu lanț ramificat (BCAA) – leucină ridicată, la minim sau deloc valină și izoleucină. Amestecul dezechilibrat de BCAA afectează negativ concentrațiile plasmatice de valină și izoleucină, și a fost propus să afecteze creșterea la pacienții pediatrici cu PA.

Într-un studiu de istorie naturală retrospectivă continuă (n = 4), pacienții cu PA tratat la centrul nostru de la naștere (sau diagnostic) până la vârsta de 18 ani, am observat că un aport mai mare de alimente medicale (comparativ cu proteina intactă) duce la scoruri Z mai mici pentru ht-pentru-vârstă. Pe baza acestor date pilot, propunem să existe o nevoie imediată de a determina cantitățile optime de leucină care trebuie să fie prezentă în alimentele medicale.

Prin urmare, obiectivele specifice ale studiului actual sunt::

Studii de izotopi stabile
1. Determinați raportul ideal dintre BCAA la copii folosind metoda de aminoacizi indicator bazat pe izotopi stabile pentru a optimiza sinteza proteinelor într-o abordare Proof-of-Principiul.
2. Testează raportul dintre BCAA folosind aceeași metodă stabilă pe bază de izotopi în cohorta noastră de pacienți cu PA pentru a determina impactul asupra sintezei proteice, și răspunsurile metabolitului plasmatic.
Determinați impactul utilizării produsului natural (intact) vs formula (alimente medicale) proteine pe antropometrice, Rezultate biochimice și clinice printr-un studiu retrospectiv de istorie naturală a pacienților cu PA tratate la Spitalul Copiilor BC.

Ghidurile alimentare recente pentru PA descurajează dependența de alimente medicale ca o singură sursă dietetică. Cu toate acestea, majoritatea persoanelor cu PA sunt expuse riscului de malnutriție și depind de aceste alimente medicale ca o sursă ușoară de energie și proteine tolerabile.. Prin urmare, determinarea raportului optim de BCAA în alimentele medicale PA este necesară pentru optimizarea sintezei proteice, promovează anabolismul, creșterea și prevenirea acumulării de metaboliți toxici.

Laboratorul nostru, echipat cu utilizarea de noi trasori izotopi stabili pentru a examina metabolismul proteinelor și aminoacizilor, este ideal pentru a aborda problema raportului ideal de BCAA care va fi utilizat pentru gestionarea dietetică a AP și a rezultatelor potențiale asupra sănătății..

Ghidurile nutriționale pentru acidemia propionică sunt publicate acum

Vești minunate - „Ghidurile nutriționale privind acidemia propionică” sunt publicate acum!

Comitetul pentru linii directoare nutriționale este fericit să anunțe că grupul de lucru pentru acidemia organică a publicat „Acidemia propionică (PROP) Ghiduri nutriționale ”în februarie, 2019 problema de Genetică moleculară și metabolizare. Articolul este disponibil și poate fi descărcat fără costuri de la https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2019.02.007.

Publicarea Ghidurilor nutriționale PROP / PA în Genetică moleculară și metabolizare aduce cele mai recente dovezi- și recomandări de gestionare a nutriției bazate pe consens în atenția clinicienilor, researchers, factorii de decizie politică, asigurătorii, și pacienți.

Noul Liniile directoare privind managementul nutriției pentru PROP / PA oferă:

Direcții noi, inclusiv:
- Un accent mai mare pe nevoile nutriționale, cum ar fi aportul de nutrienți, intervenții nutriționale, suplimentarea, etc.
- Mai puțin accent pe managementul medical care a fost acoperit în publicațiile anterioare;
- Subiecte suplimentare, cum ar fi monitorizarea pentru a asigura adecvarea nutrițională, probleme nutriționale cu sarcina și alăptarea, managementul nutrițional pentru complicațiile secundare, cum ar fi pancreatita, și, în cele din urmă, o secțiune care abordează transplantul de ficat și gestionarea nutrițională înainte, during, iar după procedură.

Două piese orientate către consumator, Frequently Asked Questions and a Rezumatul consumatorului, oferiți pacienților și familiilor informații de utilizat atunci când interacționați cu furnizorii lor. Rezumatul evidențiază recomandările cheie și sugerează întrebări pe care pacienții și familiile ar putea dori să le discute cu echipa metabolică.

Când pacienții și furnizorii de servicii medicale (HCP) au aceleași informații, pot lucra împreună ca o echipă pentru a identifica tratamentul cel mai potrivit pentru situația pacientului.
Puteți accesa aceste piese la Genetic Metabolic Dietitians International (GM) sau site-urile web ale Southeast Genetics Network situate la http://www.Southeastgeneticsnetwork.org/ngp și http://www.GMDI.org
Noile orientări ar trebui să conducă la o mai mare coerență a îngrijirii între centre.
- Există mai multe resurse importante incluse în orientări, inclusiv aporturile de nutrienți recomandate, programele de monitorizare, și tabele de intervenții nutriționale.
- Un site web care oferă toate resursele și referințele utilizate pentru a elabora liniile directoare este disponibil astfel încât clinicienii din domeniul sănătății și alții să poată obține cu ușurință informațiile de bază legate de liniile directoare de pe site-urile enumerate mai sus.
- Metoda de dezvoltare a ghidurilor a folosit dovezi din cercetările publicate, literatura medicală bazată pe practică și procesele de consens ale experților.

Fundația de Cercetare Grant acidemia propionică – Richard

PAF Awards $33,082.12 Grant de cercetare în 2019

PAF Awards $30,591 Grant de continuare în 2020

Eva Richard, Dr., Universidad Autonoma de Madrid, Spania

“Cardiomiocite derivate din celule stem induse pluripotente ca un nou model de dezvoltare terapie in acidemia propionic“

Intelegerea mecanismelor celulare și moleculare care apar in boli genetice este esențială pentru investigarea unor noi strategii pentru prevenirea si tratamentul acestora. În acest context, Celulele stem pluripotente induse (IPSC) oferă oportunități fără precedent pentru modelarea bolilor umane. Una dintre puterile fundamentale ale tehnologiei IPSC se află în competența acestor celule pentru a fi direcționat pentru a deveni orice tip de celule din organism, permițând astfel cercetătorilor să examineze mecanisme de boala si de a identifica și de a testa noi terapeutica in tipuri de celule relevante.

Obiectivul principal al acestui proiect este axat pe generarea de cardiomiocite umane IPSC-derivate (hiPSC CMS) din acidemia propionic (PA) pacientii ca un nou model de celular uman pentru disease.In PA, simptome cardiace, și anume disfuncția cardiacă și aritmii, au fost recunoscute ca complicații progresive cu debut tardiv rezultând într-una dintre principalele cauze ale mortalității bolii. Folosind hiPSC CMS vom studia procesele celulare, cum ar fi funcția mitocondrială și stresul oxidativ, care au fost recunoscute ca fiind principalii contribuitori pentru PA fiziopatologia. În plus, scopul nostru este de a se descurca cai roman modificate folosind tehnici high-throughput precum RNAseq și analiza Mirna. Vom examina, de asemenea, efectele benefice potențiale ale unui antioxidant și un activator de biogenezei mitocondriale în cardiomiocite PA. Rezultatele care derivă din acest proiect vor fi relevante pentru boala oferind o perspectiva asupra proceselor biologice afectate, și oferind astfel instrumente și modele pentru identificarea de noi tratamente adjuvant pentru PA.

Actualizați aprilie 2020 – Eva Richard PhD

Datorită acidemiei propionice (PA) fundație, am dezvoltat un nou model celular de PA bazat pe celule stem pluripotente induse (IPSC) cu scopul de a defini noi patomecanisme PA care ar putea fi ținte terapeutice potențiale. Tradiţional, fiziopatologia bolii a fost studiat în linii de celule imortalizate sau umane și pe modele animale. Unfortunately, celulele imortalizate nu răspund adesea, deoarece celulele primare și modelele animale nu recapitulează exact simptomele clinice ale pacienților. So far, pacientii derivate fibroblaste au fost utilizate în principal ca modele celulare în PA, datorită disponibilității și robustețea lor, dar acestea au limitări importante. Capacitatea de a reprograma celulele somatice la iPSCs a revoluționat modul de modelare a bolilor umane. Pentru a studia bolile rare,
modele de celule stem care transporta mutatii specifice pacientului au devenit extrem de important ca toate tipurile de celule pot fi diferențiate de iPSCs.

Am generat și caracterizat două linii iPSC de la fibroblaste derivate de pacienți cu defecte în genele PCCA și PCCB; și un control izogen în care mutația pacientului cu PCCB a fost corectată genetic folosind tehnologia CRISPR / Cas9. Aceste linii iPSC au fost diferențiate cu succes în cardiomiocite,
iar prezența lor a fost ușor stabilită prin observarea vizuală a regiunilor contractante spontan și prin expresia mai multor markeri cardiaci. Cardiomiocitele derivate din PCCA iPSC au prezentat un consum redus de oxigen, o acumulare de corpuri reziduale și picături de lipide, și a crescut biogeneza ribozomală. În plus, am găsit niveluri crescute de proteine ale HERP, GRP78, GRP75, SIG-1R și MFN2 sugerează
stresul reticulului endoplasmatic și perturbări ale calciului în aceste celule. De asemenea, am analizat o serie de miARN-uri îmbogățite cu inima găsite anterior dereglate în țesutul cardiac al unui model murin PA și le-am confirmat expresia modificată.

Prezentul studiu reprezintă primul raport despre caracterizarea cardiomiocitelor derivate din iPSC generate de reprogramarea fibroblastelor pacienților cu PA. Rezultatele noastre oferă dovezi că mai multe patomecanisme pot avea un rol relevant în disfuncția cardiacă, o complicație frecventă în boala PA. Acest nou model de PA celular oferă un instrument puternic pentru a dezlega mecanismul bolii și, potenţial, pentru a permite droguri
screening / testare de droguri. În ciuda terapiei îmbunătățite în ultimele decenii, rezultatul pacienților cu PA este încă nesatisfăcător, subliniind cerința de a evalua noi terapii care vizează prevenirea sau ameliorarea simptomelor clinice. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina contribuția mecanismelor identificate în această lucrare la fenotipul cardiac și modul în care aceste cunoștințe pot ajuta la formularea unei terapii mai bine personalizate.
strategii în viitor.

Mulțumim sincer Fundației Acidemia Propionică pentru susținerea investigației noastre, ceea ce a dus la o experiență cu adevărat motivantă pentru noi, simțind că aparținem familiei de cercetare PA. Finanțarea pe care am primit-o a dus la progrese importante în fiziopatologia AP, iar scopul nostru este să continuăm această cercetare în viitorul apropiat.

Actualizare septembrie 2019 – Eva Richard PhD

Exista o nevoie nesatisfacuta clinice pentru a dezvolta terapii eficiente pentru acidemia propionic (PA). Progresele în tratamentul de susținere bazate pe reducerea aportului alimentar și de carnitină au permis pacientilor sa traiasca dincolo de perioada neonatală. Totuși, rezultatul general rămâne slabă la majoritatea pacienților, care suferă de numeroase complicații legate de progresia bolii, printre acestea modificări cardiace, o cauză majoră de morbiditate și mortalitate PA. In our research, am dezvoltat un nou model celular de AP bazat pe celule stem pluripotente induse (IPSC) cu scopul de a defini noi cai moleculare implicate in fiziopatologia PA, care ar fi un potențial tratament de direcționare.

Tradiţional, fiziopatologia bolii a fost studiat în linii de celule imortalizate sau umane și pe modele animale. Unfortunately, immortalizedcells de multe ori nu raspund ca celule primare și modele animale nu recapitula exact simptome de pacienti. So far, Pacienți care au fost derivate fibroblaste au fost modele de celulare în principal usedas în PAdue la theiravailability și robustețea, dar acestea au limitări importante.

Capacitatea de a reprograma celulele somatice la iPSCs a revoluționat modul de modelare a bolilor umane. Pentru a studia bolile rare, modele de celule stem care transporta mutatii specifice pacientului au devenit extrem de important ca toate tipurile de celule pot fi diferențiate de iPSCs. Am generat și caracterizat două linii de IPSC de la pacienti-derivate fibroblasti cu defecte în PCCA și PCCB gene. Aceste linii IPSC pot fi diferențiate în cardiomiocite care imita semnele distinctive specifice țesutului bolii. Prezența cardiomiocite PA a fost ușor de stabilit prin observarea vizuală a regiunilor contractante spontan, și expresia mai multor markeri cardiaci. Am observat că cardiomyocytes PCCA-deficit prezintă o creștere a produșilor de degradare și în picăturile lipidice, și prezintă disfuncția mitocondrială, comparativ cu celulele de control. Am descoperit în continuare în jos-reglementarea mai multor miRNAs în cardiomiocite PCCA, comparativ cu cele de control, și mai multe obiective de miRNAs sunt in prezent analizate pentru a investiga mecanismele patologice celulare care stau la baza. Interestingly, am efectuat mai multe experimente pentru a analiza efectul activator biogenezei mitocondriale, compus MIN-102 (agonist PPAR, Derivat de pioglitazonă) în cardiomiocite.

Rezultatele preliminare au arătat o creștere a celulelor PCCA si controlul consumului de oxigen rateof. In our next steps, ne propunem pentru a finaliza analiza în linia de cardiomiocite PCCA, caracterizarea cardiomiocite PCCB și să studieze în profunzime potențialul terapeutic al MitoQ și compușii MIN-102.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

Actualizare martie 2020

Cardiomiocitele derivate din celulele stem pluripotente induse ca un nou model pentru dezvoltarea terapiei în acidemia propionică.

Eva Richard, Profesor Asociat

Tradiţional, fiziopatologia bolii a fost studiat în linii de celule imortalizate sau umane și pe modele animale. Unfortunately, Celulele imortalizate face de multe ori nu raspund ca celule primare și modele animale nu se potrivesc exact simptomele pacienților recapitula. So far, pacientii derivate fibroblaste au fost utilizate în principal ca modele celulare în PA, datorită disponibilității și robustețea lor, dar acestea au limitări importante.

Capacitatea de a reprograma celulele somatice la iPSCs a revoluționat modul de modelare a bolilor umane. Pentru a studia bolile rare, modele de celule stem care transporta mutatii specifice pacientului au devenit extrem de important ca toate tipurile de celule pot fi diferențiate de iPSCs. Am generat și caracterizat două linii de IPSC la pacientii cu derivate fibroblastele cu defecte in PCCA și PCCB gene. Aceste linii IPSC pot fi diferențiate în cardiomiocite care imita semnele distinctive specifice țesutului bolii. Prezența cardiomiocite a fost ușor de stabilit prin observarea vizuală a regiunilor contractante spontan, și expresia mai multor markeri cardiaci. cardiomiocitelor PCCA IPSC derivate au prezentat o alterare a procesului de autofagie, cu o acumulare de corpuri reziduale și disfuncția mitocondrială caracterizate prin consum redus de oxigen și de alterare a biogenezei mitocondriale din cauza unei dereglarea PPARGC1A. De asemenea, am evaluat expresia miRNAs îmbogățit cu inima asociate anterior cu disfuncție cardiacă și mai multe miRNAs s-au găsit dereglată. În plus, am constatat niveluri crescute de proteine de Herp, GRP78, Grp75, sigma-1R și Mfn2 sugerând ER stres și de calciu perturbațiile aceste celule.

Suntem de planificare pentru a analiza cardiomiocite PCCB pentru a compara rezultatele cu PCCA și datele de control. Lucrăm pentru a obține cardiomiocite mature, în scopul de a efectua studii de electrofiziologie (Curenții K +) folosind o metodă patch clamp-celulă întreagă. Suntem interesați în studiul semnăturii compararea cardiomiocite bioenergetice specifice tisulare derivate din controlul și iPSCs PA patients' de microarrays proteine în fază inversă (RPPMA). Activitatea viitoare include, de asemenea, testarea efectului activator biogenezei mitocondriale, compus MIN-102 (agonist PPAR, Derivat de pioglitazonă) si a mitocondrial țintire antioxidante MitoQ în cardiomiocite PA.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

Propionică acidemia Research Foundation Grant Guofang Zhang

PAF Awards $48,500 Research Grant

Guofang Zhang, Dr., Universitatea Duke

„Propionil-CoA și propionylcarnitine medieze complicații cardiace la pacienții cu acidemia propionic“

Producția de energie este metabolismul central de cardiace pentru lucru mecanic continuu. O inima medie om adult consuma ~ 6 kg ATP / zi. depozitarea ATP în inima este doar suficientă pentru a susține ritmul cardiac timp de câteva secunde. Un metabolism cardiac strâns cuplate la diferite substraturi este esențială pentru producerea de ATP suficient cerute de funcția cardiacă normală.

O molecula de acid palmitic (acid gras) generează mult mai ATP mult de o moleculă de glucoză nu după acizii lor complet metabolism.Fatty contribuie ~ 70-90% producția de energie cardiacă în condiții normale. Totuși, inima menține în continuare o flexibilitate ridicată de schimbare a combustibilului, ca răspuns la diferite substraturi disponibile. Acetil-CoA este primul metabolit convergent derivat din diverse substraturi de combustibil prin diferite căi și intră ciclul de acid tricarboxilic (TCAC) pentru producerea de energie. Prin urmare, nivelul de acetil-CoA sau raportul de acetil-CoA / CoA controlează strâns fluxurile metabolice din doi combustibili majori, adică, glucoză și acid gras, in inima. Acetil-CoA sau nivelul CoA este de asemenea reglat fin prin acetiltransferaza carnitină (CRATER) care catalizează interconversia reversibil între nivelul acil-Coas și acylcarnitines.Acetylcarnitine cu lanț scurt este de ~ 10-100 ori mai mare decât cea a acetil-CoA în inimă și este văzută ca tampon de acetil-CoA. CrAT este puternic exprimata in organele de energie înaltă exigente, inclusiv inimă și mediază acizi grași și metabolismul glucozei, eventual prin intertransformând dinamic acetil-CoA și acetilcarnitina în fiecare deficiență other.The de CrAT a fost demonstrat pentru a schimba selecția de combustibil cardiac.

Propionic acidemia (PA) este adesea asociat cu complicații cardiace. Totuși, mecanismul patologic rămâne necunoscut. Am demonstrat că propionatul exogen ridicată a condus la acumularea propionil-CoA și trecerea combustibilului cardiac de la acid gras la glucoză în inimile de șobolan normale vascularizate (A.m. J Physiol. Endocrinol. Metab., 2018.315:E622-E633). Deficiența de carboxilază propionil-CoA în PA induce, de asemenea, acumularea de propionil-CoA. Următor, vom încerca să înțelegem dacă și cum elevated propionil-CoA în PCCA-/- heart (colaborare cu Dr.. Michael Barry)ar putea intrerupe metabolismul energetic cardiac prin investigarea flexibilitatea comutatorului de combustibil, metabolizării mediate CrAT, și tampon capacitate de acetilcarnitină folosind analiza fluxului metabolic bazate pe izotopi stabili (J. Biol. Chem., 2015,290:8121-32). Sperăm că rezultatul acestui proiect va oferi recomandări terapeutice semnificative pentru pacienții cu AP, în special cu complicația cardiace.

Novel therapies for Propionic acidemia – update Sept. 2018

Novel therapies for Propionic acidemia

Nicola Brunetti-Pierri, MD, Fondazione Telethon, Italy

This proposal was focused on the characterization of a fish model of propionic acidemia (PA) and on the development of novel therapies. The PA medaka fish model was found to recapitulate several clinical and biochemical features of the human disease, including reduced survival and locomotor activity, hepatic lipid accumulation, increased propionylcarnitine, methylcitrate, and propionate. Moreover, PA fishes showed better survival when fed with low-protein diet.

To gain insight into the disease pathogenesis and to search for potentially novel therapeutic targets, we performed an unbiased 3’-mRNA-Seq and NMR-based metabolome analyses. Both analyses showed global differences between PA and wild-type (wt) medaka. Interestingly, metabolism of glycine and serine resulted affected both at transcriptional and metabolites level and further studies are ongoing to investigate the role of these changes in the disease pathogenesis. Moreover, we found a marked increase in protein propionylation in PA fishes compared to wt controls. Protein propionylation is a post-translational modification occurring under normal conditions but its physiological role is unknown. Like protein acetylation, it is likely involved in regulation of gene expression, protein-protein interactions, and enzyme function. Interestingly, NAD-dependent sirtuins that are responsible of deacetylation of multiple proteins and have also de-propionylating activity, were significantly reduced in PA fishes. We speculated that aberrant protein propionylation in PA is toxic and proteomic studies are ongoing to reveal proteins with aberrant propionylation. With the support of this grant several drug candidates have been also investigated with the goal of developing new pharmacological approaches for PA.

In conclusion, we performed extensive phenotyping of the PA fish model that can be useful to unravel novel disease mechanisms and therapeutic targets.

actualizat septembrie 2018

PAF Awards grant for Dr. Oleg Shchelochkov and Dr. Charles P. Venditti for $32,912

PAF acordat un $32,912 research grant to Oleg Shchelochkov, M.D. and Charles P. Venditti MD, PhD at National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health – 2018

“Diversion of Isoleucine and Valine Oxidative Pathway to Reduce the Propionogenic Load in Propionic Acidemia.”

Patients with propionic acidemia require lifelong protein restriction. In addition to taking a protein restricted diet, many propionic acidemia patients are also prescribed medical formulas. This dietary approach aims to decrease the intake of four amino acids that can become propionic acid. These four amino acids – izoleucină, valină, threonine, and methionine – are called essential, because they cannot be made in the human body and need to be supplied from foods. Too much protein intake creates a situation where excess can lead to a buildup of propionic acid in the body. On the other hand, limiting these four amino acids too much can lead to poor growth. Prin urmare, patients’ diets are optimized to minimize propionic acid production while encouraging good growth. We wonder whether it is possible to increase dietary protein intake while minimizing the risk of propionic acid buildup.

To answer this question, we are planning to do a series of experiments in zebrafish. Why use zebrafish? Zebrafish share significant similarity to humans in how they process propionic acid. În plus, zebrafish reproduce and mature quickly, which are very important qualities to help search for new drugs that could be used to treat propionic acidemia. Our zebrafish are kept in a special building where the animals are being cared for by a dedicated team that includes scientists, veterinarians, engineers, aquatic specialists, and many others. They check on fish and feed them several times a day, maintain fish tanks, and keep their water very clean.

This type of facility is unique and had enabled our studies of metabolic diseases in zebrafish. Our ongoing studies have shown that zebrafish affected by metabolic diseases have symptoms that are very similar to patients. Even with treatment, affected fish have difficulty growing, get tired easily, have poor appetites and sometimes perish before adulthood. Using special genomic tools, we are planning to change in how the fish processes protein to direct it away from becoming propionic acid. As we make these changes to the biochemical pathways of propionic acidemia zebrafish, we will be carefully watching how these treatments improve their growth, development, appetite and survival. These experiments will help us understand how we can potentially reduce propionic acid toxicity while helping patients achieve a less restrictive diet.

Interviu cu Joel Pardo – Summer 2020

Poți să-mi spui despre tine și despre cum ai devenit interesat de știință?

Am fost mereu interesat de științe. Cred că în cele din urmă ceea ce m-a propulsat spre o carieră în știință a fost experiența mea de cercetare la Universitatea din California, San Diego. Mentoratul pe care l-am primit de la Dr.. Joshua Bloomekatz m-a ajutat să dezvolt capacitatea de a raționa științific și să apreciez oportunitățile de a crește profesional. Am învățat de la el cum să proiectez experimente pentru a răspunde la întrebări științifice importante. Am avut adesea discuții îndelungate despre direcția proiectului meu. El m-a ajutat să dau sens colecției de observații provenite din diferite surse și mi-a alimentat propria gândire independentă., Am început să mă văd într-o zi contribuind la gândirea științifică ca un medic-om de știință.

În timpul antrenamentului dvs. la NIH, ați lucrat la un proiect pentru a găsi noi tratamente folosind pește zebră. Ce ți s-a părut interesant și provocator în studierea peștilor zebră?

Majoritatea oamenilor sunt familiarizați cu șoarecii, care sunt adesea folosite în știință pentru a găsi și testa noi medicamente. Lucrul cu șoareci necesită multă muncă pentru a avea suficiente animale necesare unui experiment. Zebrafish, pe de altă parte, poate produce sute de descendenți după un ciclu de reproducere. Peștele zebră depune ouă direct în apă, ceea ce face, de asemenea, mai ușor să le studiați la scurt timp după ce eclozează. Oarecum surprinzător,enzimele peștilor zebră care se ocupă de acidul propionic sunt foarte asemănătoare cu enzimele de la oameni. Aceste două proprietăți ale peștilor zebră le fac un model interesant pentru studierea unei boli precum acidemia propionică.

Una dintre cele mai provocatoare părți ale cercetării mele în zebră a fost dimensiunea lor. Puii zebră sunt foarte mici, măsurând mai puțin de un sfert de centimetru. A trebuit să petrec mult timp uitându-mă la peștele zebră la microscop și să învăț cum să-i mișc fără să-i rănesc. Acest lucru poate fi dificil, deoarece aceste animale mici sunt fragile la această vârstă fragedă.

Ne puteți spune despre proiectul dvs. PA?

Mai devreme în munca mea, am putut obține pește zebră, care prezentau mutații în genele legate de acidemia propionică. Trebuia să înțeleg ce face acidemia propionică cu peștele zebră. Am putut demonstra că acidemia propionică la peștele zebră seamănă foarte mult cu boala pe care o vedem la pacienți. Peștii cu acidemie propionică aveau un apetit slab, nu a crescut bine, și a avut dificultăți în mișcare. Folosind instrumente genetice speciale, apoi am încercat să schimbăm modul în care peștele zebră a procesat acidul propionic și i-a ajutat să supraviețuiască mai mult. Rezultatele noastre preliminare se dovedesc promițătoare, dar mai este nevoie de mai multă muncă.

Care sunt planurile dvs. după ce vă terminați pregătirea la NIH?

Programul NIH postbac este un premiu de cercetare cu normă întreagă pentru studenții care au absolvit recent o diplomă de licență și care iau în calcul o carieră în știință sau medicină. Am avut norocul să mă alătur dr. Laboratorul lui Charles Venditti 2 cu ani în urmă pentru a lucra la proiectul pește zebră sub conducerea Dr.. Oleg Shchelochkov. M-am bucurat din plin de experiența mea post-bac. Privind în urmă la trecut 2 ani, Simt laboratorul, și în special îndrumarea Dr.. Shchelochkov, mi-a facilitat și a crescut creșterea mea ca viitor medic-om de știință cu rădăcini în cercetarea acidemiei propionice. În 2019 Am aplicat la programe de doctorat / doctorat la mai multe universități din SUA. După ce am călătorit în peste o jumătate de duzină de state și am intervievat la multe universități fantastice, În cele din urmă, am decis programul de formare medic-om de știință de la Universitatea din Minnesota. Pe măsură ce îmi planific tranziția către program, În acest moment caut haine de iarnă.