PAF Grant Maclean

PAF Awards $50,000 Nova Bolsa de Pesquisa

Ken Maclean, PhD, Universidade do Colorado em Denver

“Tratamento químico da chaperona para restaurar a atividade enzimática nas mutações dobráveis da propionil-Co-A carboxilase: Rumo a uma estratégia terapêutica personalizada na acidemia propiônica (PA)" - No verão 2020, PAF premiado com um $50,000 conceder.”

Acidemia propiônico (PA) é uma doença grave com risco de vida para a qual atualmente não existe tratamento verdadeiramente eficaz. A doença é causada por mutação em um dos dois genes que codificam a enzima propionil-CoA carboxilase (PCC). Esta enzima é composta de duas proteínas diferentes que se dobram em uma estrutura complexa com seis de cada uma dessas duas moléculas. Essa é uma estrutura muito incomum e complexa para uma enzima metabólica e trabalhos recentes em nosso laboratório descobriram que várias mutações específicas que causam PA causam problemas por interferir no processo de dobramento e / ou montagem de proteínas que leva a uma enzima não funcional e assim a doença. Nas células, proteínas com padrões complicados de dobragem são frequentemente auxiliadas na sua dobragem por outras proteínas chamadas chaperones. Observamos que várias formas mutantes de PCC podem ser restauradas à atividade normal se forem ajudadas a dobrar corretamente usando essas proteínas chaperonas. Em nosso estudo, examinaremos uma série de produtos químicos que também podem funcionar como acompanhantes e ajudar no dobramento de proteínas, com vistas a restaurar a atividade total em formas mutantes de PCC. Este trabalho ocorrerá inicialmente em um sistema de expressão bacteriana de PCC para identificar compostos promissores e, em seguida, dependendo do progresso, avançar para o tratamento de células derivadas de pacientes humanos com PCC. Esses estudos têm o potencial de servir como um primeiro passo inicial no desenho racional de uma estratégia de medicina personalizada para pacientes com mutações específicas que causam AF.

Resumo da pesquisa do PAF Elango

PAF Awards $44,253 Nova Bolsa de Pesquisa

Rajavel Elango, PhD, Universidade da Colúmbia Britânica

“Otimizando aminoácidos em alimentos médicos para gerenciar a acidemia propiônica ”

Acidemia propiônico (PA) é causada principalmente por um defeito enzimático, propionyl-CoA carboxylase (PCC), na via catabólica da valina, isoleucina e outros precursores propiogênicos. O manejo dietético da AF depende principalmente da restrição de proteínas dos alimentos para reduzir o suprimento de aminoácidos propiogênicos, e o uso de alimentos médicos especiais. Estes alimentos medicinais contêm todos os aminoácidos e nutrientes essenciais, mas nenhum composto propiogênico. Recentemente, preocupações foram levantadas sobre seu uso, devido ao conteúdo desequilibrado dos aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) – leucina alta, a mínima ou nenhuma valina e isoleucina. A mistura desequilibrada de BCAA afeta negativamente as concentrações plasmáticas de valina e isoleucina, e foi proposto para afetar o crescimento em pacientes pediátricos PA.

Em um estudo retrospectivo em andamento de história natural (n = 4), pacientes com AF tratados em nosso centro desde o nascimento (ou diagnóstico) envelhecer 18 anos, observamos que maior ingestão de alimentos medicinais (em comparação com a proteína intacta) resulta em menores escores Z de ht para idade. Com base nesses dados piloto, propomos que haja uma necessidade imediata de determinar a quantidade ideal de leucina para estar presente nos alimentos médicos.

Therefore, Os objetivos específicos do presente estudo são::

Estudos de isótopos estáveis
1. Determinar a proporção ideal entre BCAA em crianças usando o método estável de aminoácidos indicadores baseados em isótopos para otimizar a síntese de proteínas em uma abordagem de Prova de Princípio.
2. Teste a proporção entre BCAA usando o mesmo método estável baseado em isótopos em nossa coorte de pacientes com AF para determinar o impacto na síntese de proteínas, e metabolito plasmático.
Determinar o impacto do uso de recursos naturais (intacto) vs formula (comida medicinal) proteína em antropometria, resultados bioquímicos e clínicos por meio de um estudo retrospectivo de história natural de pacientes com AF atendidos no Hospital Infantil BC.

As recentes diretrizes alimentares para AF estão desencorajando a dependência de alimentos medicinais como única fonte alimentar. No entanto, a maioria dos indivíduos com AF está em risco de desnutrição e depende desses alimentos médicos como uma fonte facilmente tolerável de energia e proteína.. portanto, é necessário determinar a proporção ideal de BCAA em alimentos médicos para PA para otimizar a síntese de proteínas, promover anabolismo, crescimento e prevenir o acúmulo de metabólitos tóxicos.

Nosso laboratório, equipado com o uso de novos rastreadores isotópicos estáveis para examinar o metabolismo de proteínas e aminoácidos, é ideal para abordar a questão da proporção ideal de BCAA a ser usada no manejo dietético da AF e impactar potencialmente os resultados de saúde.

espera PAF 2019 Conferência Nutrição Abbott

17ª Conferência Metabolic Abbott: Avanços na gestão de perturbações metabólicas hereditárias,,en,Por Marisa Cotrina,,co,membro do conselho PAF,,en,Resumo,,en,Abbott Nutrition convidou Propionic Acidemia Foundation,,en,para participar da conferência anual nutrição metabólica em março deste ano na Isle of Palms,,en,Carolina do Sul,,en,Esta conferência reúne nutricionistas de todo o país e no Canadá para discutir os avanços e os desafios no tratamento de desordens metabólicas hereditárias,,en
Memphis, TN 30 de maio e junho 1, 2019
Por Brittany S Smith, PAF Conselheiro & Tesoureiro

PAF tinha uma mesa no 2019 Conferência Metabolic ABBOTT.

Houve várias apresentações e debates que foram relevantes para a comunidade PA. O primeiro foi o Dr.. Faça Sufi, MD, de Sheffield, UK, que falou sob acidemias orgânicas. Ela descreveu como ela tem observado seus pacientes em uma crise metabólica e que seus fígados pode ampliar muito rapidamente. Dr.. Yap também descreveu como ela usou Carbaglu dentro de uma situação de crise e que trouxe os níveis de amônia para baixo em seus pacientes. O medicamento também foi mostrado para melhorar a qualidade de vida dos pacientes com PA usando a medicação, isto foi mostrado utilizando o PedsQL, uma qualidade de ferramenta de pesquisa vida. Carbaglu tem sido usada na Europa por mais de 15 years.

Três nutricionistas fez uma apresentação conjunta sobre Preparação para Emergências, detalhando os impactos dos desastres naturais nas clínicas e funcionários e também famílias atendidas por suas clínicas. Amy Cunningham, RD; Suzanne Hollander, RD; e Heather Saavedra, RD, cada detalhados desastres naturais que eles tiveram em suas áreas do país, que incluíram incêndios florestais, furacões, inundação, secas, e terremotos. Eles não só famílias impactadas, mas as operações clínicas. Em alguns casos, o hospital e clínicas foram fechadas por meses. Families, too, foram significativamente impactado e em um caso, uma família utilizando uma das clínicas só tinha 5-10 minutos a fugir de sua casa. Overall, eles indicaram a necessidade de todas as clínicas metabólicas e escritórios de triagem neonatal para criar planos de preparação para emergências, as well as, ajudar as famílias afetadas para preparar bem.

A última sessão que eu queria mencionar foi uma sessão de debate em que uma equipe de médicos e nutricionistas cada tinha para debater um lado de uma sugestão de tratamento. Um deles foi em transplante de fígado e se a encorajar ou desencorajar uma família metabólica para investigar o transplante de fígado. Enquanto o debate foi interessante, a discussão que se seguiu foi pungente; eles eram aberto a ser corrigido se tivessem misstated fatos, sendo um deles usando os fígados de aqueles com PA e UCDs em um transplante “dominó”, eo outro era que todos eles recomendado incentivando suas famílias para buscar informações e desça uma rota de tratamento se os pais sentiram que era o que era melhor.

As Diretrizes Nutricionais de Acidemia Propiônica já foram publicadas

Ótimas notícias - As “Diretrizes nutricionais para acidemia propiônica” já estão publicadas!

O Comitê de Diretrizes de Nutrição tem o prazer de anunciar que o Grupo de Trabalho de Acidemia Orgânica publicou o “Propionic Acidemia (PROP) Nutrition Guidelines ”em fevereiro, 2019 emissão de Genética Molecular e Metabolismo. O artigo está disponível e pode ser baixado gratuitamente em https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2019.02.007.

Publicação das Diretrizes Nutricionais do PROP/PA em Genética Molecular e Metabolismo traz as evidências mais recentes- e recomendações de manejo nutricional baseadas em consenso à atenção dos médicos, researchers, formuladores de políticas, seguradoras, e pacientes.

O novo As Diretrizes de Manejo Nutricional para PROP/PA fornecem:

Novas direções, incluindo:
- Uma maior ênfase nas necessidades nutricionais, como a ingestão de nutrientes, intervenções nutricionais, suplementação, etc.
- Menos ênfase na gestão médica que foi abordada em publicações anteriores;
- Tópicos adicionais, como monitoramento para garantir a adequação nutricional, problemas nutricionais na gravidez e lactação, manejo nutricional para complicações secundárias, como pancreatite, e por fim uma seção abordando o transplante hepático e o manejo nutricional antes, during, e depois do procedimento.

Duas peças voltadas para o consumidor, Frequently Asked Questions and a Resumo do consumidor, fornecer aos pacientes e familiares informações para usar ao interagir com seus provedores. O resumo destaca as principais recomendações e sugere perguntas que os pacientes e familiares podem querer discutir com a equipe metabólica.

Quando pacientes e profissionais de saúde (profissionais de saúde) tem a mesma informação, eles podem trabalhar juntos como uma equipe para identificar o tratamento que é melhor para a situação do paciente.
Você pode acessar essas peças no Genetic Metabolic Dietitians International (GM) ou sites da Rede de Genética do Sudeste localizados em http://www.Southeastgeneticsnetwork.org/ngp e http://www.GMDI.org
As novas diretrizes devem levar a uma maior consistência de atendimento entre os centros.
- Existem vários recursos importantes incluídos nas diretrizes, incluindo ingestão recomendada de nutrientes, horários de monitoramento, e tabelas de intervenções nutricionais.
- Um site que fornece todos os recursos e referências usados para desenvolver as diretrizes está disponível para que os médicos de saúde e outros possam obter prontamente as informações básicas relacionadas às diretrizes nos sites listados acima.
- O método de desenvolvimento de diretrizes utilizou evidências de pesquisas publicadas, literatura médica baseada na prática e processos de consenso de especialistas.

SIMD 2019

PAF em SIMD 2019

Jill Chertow e Maria L. Cotrina representado PAF e da Comunidade PA na Sociedade de doenças hereditárias do metabolismo (SIMD) 41Reunião Anual st em abril de 6-9, 2019 em Bellevue, Washington. Fundação Acidemia propiônico (PAF) partners with the National Urea Cycle Disorders Foundation (NUCDF) in sharing an exhbition booth.

Maria L. Cotrina compartilhou seu cartaz sobre “Alta incidência de autismo / ASD em Propionic Acidemia: Dados do Propionic Acidemia e distúrbios do Ciclo da Ureia Regionais.”

Arianna F. Anzmann, MS recebeu o prêmio SIMD Founders Award (Melhor Apresentação Oral por um Trainee). A apresentação dela “Multi-omics Estudos em modelos celulares de pacientes Derivados e editado-CRISPR de Methylmalonc Acidemia e Propionic Acidemia Revelar desregulação fo Serina Metabolism: Novos rumos para celulares Patogênese em Distúrbios da cadeia ramificada Aminoácidos metabolismo.” foi o resultado de um 2017 PAF concedido subvenção para Hilary Vernon, MD, PhD, Universidade Johns Hopkins para o projeto “Segmentação Serina e tiol Metabolismo em Propionic Acidemia,,en,No projeto de pesquisa,,en,intitulado ",,en,Segmentação Serina e tiol Metabolismo em Propionic Acidemia”,,en,vamos definir o papel de novos caminhos de disfunção celular em Propionic Acidemia,,en,Foi conhecido há várias décadas que a causa genética de propiónico Acidemia é uma anormalidade em um dos genes que codificam para o propionil-CoA carboxilase,,en,levando à acumulação de ácido propiónico e é metabolitos,,en”.

Propiônico Acidemia Research Foundation Grant – Richard

PAF Awards $33,082.12 Bolsa de Pesquisa em 2019

PAF Awards $30,591 Subsídio de Continuação em 2020

Eva Richard, PhD, Universidad Autonoma de Madrid, Espanha

“Cardiomiócitos derivadas de células estaminais pluripotentes induzidas como um novo modelo para o desenvolvimento de terapia em acidemia propiónico”

A compreensão dos mecanismos celulares e moleculares que ocorrem em doenças genéticas é essencial para a investigação de novas estratégias para a sua prevenção e tratamento. Neste contexto, células estaminais pluripotentes induzidas (IPSC) oferecer oportunidades sem precedentes para modelar doenças humanas. Um dos poderes fundamentais da tecnologia iPSC reside na competência dessas células para ser direcionado para se tornar qualquer tipo de célula no corpo, permitindo assim que os investigadores para examinar os mecanismos da doença e identificar e testar novas terapias em tipos de células relevantes.

O principal objetivo deste projeto é focado na geração de cardiomiócitos iPSC derivados humanos (hiPSC-CMs) de acidemia propiónico (PA) pacientes como um novo modelo celular humano para o disease.In PA, sintomas cardíacos, nomeadamente a disfunção cardíaca e arritmias, foram reconhecidos como complicações tardias progressivas, resultando em uma das principais causas de mortalidade por doença. Usando hiPSC-CMs vamos estudar processos celulares, tais como a função mitocondrial e estresse oxidativo que foram reconhecidos como principais contribuintes para PA fisiopatologia. In addition, O nosso objectivo é o de revelar novos caminhos alterados usando técnicas de alto rendimento, tais como RNA-Seq e análise miARN. Também vamos examinar os potenciais efeitos benéficos de um antioxidante e um ativador de biogênese mitocondrial em cardiomiócitos PA. Os resultados que derivam deste projeto será relevante para a doença fornecendo informações sobre os processos biológicos afetados, e proporcionando, assim, ferramentas e modelos para a identificação de novos tratamentos adjuvantes para PA.

Atualização de abril 2020 – Eva Richard PhD

Graças à acidemia propiônica (PA) Fundação, desenvolvemos um novo modelo celular de PA baseado em células-tronco pluripotentes induzidas (IPSC) com o objetivo de definir novos patomecanismos de PA que poderiam ser potenciais alvos terapêuticos. Tradicionalmente, patofisiologia da doença tem sido estudados em linhas celulares imortalizadas ou humanos e em modelos animais. Unfortunately, células imortalizadas muitas vezes não respondem como células primárias e modelos animais não recapitulam exatamente os sintomas clínicos dos pacientes. So far, pacientes derivadas de fibroblastos têm sido utilizados principalmente como modelos celulares em PA, devido à sua disponibilidade e robustez, mas eles têm limitações importantes. A capacidade de reprogramar as células somáticas para iPSCs revolucionou o modo de modelar doenças humanas. Para estudar as doenças raras,
modelos de células-tronco portadores de mutações específicas do paciente tornaram-se altamente importante como todos os tipos de células podem ser diferenciadas das iPSCs.

Nós geramos e caracterizamos duas linhas iPSC de fibroblastos derivados de pacientes com defeitos nos genes PCCA e PCCB; e um controle isogênico no qual a mutação do paciente PCCB foi geneticamente corrigida usando a tecnologia CRISPR / Cas9. Essas linhas iPSC foram diferenciadas com sucesso em cardiomiócitos,
e sua presença foi facilmente estabelecida pela observação visual de regiões de contração espontânea e pela expressão de vários marcadores cardíacos. Cardiomiócitos derivados de PCCA iPSC exibiram consumo de oxigênio reduzido, um acúmulo de corpos residuais e gotículas de lipídios, e aumento da biogênese ribossomal. Além disso, encontramos níveis aumentados de proteína de HERP, GRP78, GRP75, SIG-1R e MFN2 sugerindo
estresse do retículo endoplasmático e perturbações do cálcio nessas células. Também analisamos uma série de miRNAs enriquecidos com coração previamente encontrados desregulados no tecido cardíaco de um modelo murino de PA e confirmamos sua expressão alterada.

O presente estudo representa o primeiro relato da caracterização de cardiomiócitos derivados de iPSCs gerados por pacientes com AP ́ reprogramação de fibroblastos. Nossos resultados fornecem evidências de que vários patomecanismos podem ter um papel relevante na disfunção cardíaca, uma complicação comum na doença de PA. Este novo modelo de PA celular oferece uma ferramenta poderosa para desvendar o mecanismo da doença e, potencialmente, para habilitar a droga
triagem / teste de drogas. Apesar da terapia melhorada nas últimas décadas, o resultado de pacientes com PA ainda é insatisfatório, destacando a necessidade de avaliar novas terapias destinadas a prevenir ou aliviar os sintomas clínicos. Pesquisas adicionais são necessárias para determinar a contribuição dos mecanismos identificados neste trabalho para o fenótipo cardíaco e como esse conhecimento pode ajudar a formular uma terapia mais personalizada
estratégias no futuro.

Agradecemos sinceramente à Fundação de Acidemia Propiônica por apoiar nossa investigação, o que resultou em uma experiência verdadeiramente motivadora para nós, sentindo que pertencemos à família de pesquisa PA. O financiamento que recebemos levou a avanços importantes na fisiopatologia de PA, e nosso objetivo é continuar esta pesquisa em um futuro próximo.

atualização de setembro 2019 – Eva Richard PhD

Existe uma necessidade clínica não satisfeita de desenvolver terapias eficazes para acidemia propiónico (PA). Avanços no tratamento de suporte com base na restrição dietética e suplementação carnitina permitiram os pacientes a viver para além do período neonatal. Contudo, o resultado global permanece fraca na maioria dos pacientes, que sofrem de inúmeras complicações relacionadas à progressão da doença, entre eles alterações cardíacas, uma das principais causas de morbidade e mortalidade PA. In our research, foi desenvolvido um novo modelo de celular da PA com base em células-tronco pluripotentes induzidas (IPSC) com o objectivo de definir novas vias moleculares envolvidos na fisiopatologia de PA que seria tratamento potencial direccionamento.

Tradicionalmente, patofisiologia da doença tem sido estudados em linhas celulares imortalizadas ou humanos e em modelos animais. Unfortunately, immortalizedcells muitas vezes não respondem como células primárias e modelos animais não exatamente recapitular os sintomas dos pacientes. So far, fibroblastos pacientes derivadas foram modelos celulares principalmente usedas em PAdue para theiravailability e robustez, mas eles têm limitações importantes.

A capacidade de reprogramar as células somáticas para iPSCs revolucionou o modo de modelar doenças humanas. Para estudar as doenças raras, modelos de células-tronco portadores de mutações específicas do paciente tornaram-se altamente importante como todos os tipos de células podem ser diferenciadas das iPSCs. Temos gerados e caracterizados duas linhas de IPSC a partir de fibroblastos de pacientes com defeitos derivadas em PCCA e PCCB genes. Estas linhas de IPSC podem ser diferenciadas em cardiomiócitos que imitam as características específicas para o tecido da doença. A presença de cardiomiócitos PA foi facilmente estabelecida por observação visual das regiões de contracção espontânea, e a expressão de vários marcadores cardíacos. Temos observado que os cardiomiócitos PCCA deficientes em apresentar um aumento nos produtos de degradação e em gotículas lipídicas, e exibem disfunção mitocondrial em comparação com células de controlo. Descobrimos ainda mais a infra-regulação de vários miRNAs em cardiomiócitos PCCA comparação para controlar os, e vários alvos miRNAs estão actualmente a ser analisados a fim de investigar os mecanismos patológicos celulares subjacentes. Interestingly, temos realizado vários experimentos para analisar o efeito do ativador biogênese mitocondrial, composto MIN-102 (agonista de PPAR, derivado de pioglitazona) em cardiomiócitos.

Os resultados preliminares mostraram um aumento no consumo de oxigénio rateof células PCCA e controle. In our next steps, pretendemos completar a análise na linha de cardiomiócitos PCCA, caracterizar cardiomiócitos PCCB e para estudar a fundo o potencial terapêutico de MitoQ e MIN-102 compostos.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

atualização de março 2020

“Cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas como um novo modelo para o desenvolvimento de terapia em acidemia propiônica.”

Eva Richard, Associate Professor

Existe uma necessidade clínica não satisfeita de desenvolver terapias eficazes para acidemia propiónico (PA). Avanços no tratamento de suporte com base na restrição dietética e suplementação carnitina permitiram os pacientes a viver para além do período neonatal. Contudo, o resultado global permanece fraca na maioria dos pacientes, que sofrem de inúmeras complicações relacionadas à progressão da doença, entre eles alterações cardíacas, uma das principais causas de morbidade e mortalidade PA. In our research, foi desenvolvido um novo modelo de celular da PA com base em células-tronco pluripotentes induzidas (IPSC) com o objetivo de definir novas vias moleculares envolvidos na fisiopatologia da PA que poderiam ser alvos potenciais terapêuticos.

Tradicionalmente, patofisiologia da doença tem sido estudados em linhas celulares imortalizadas ou humanos e em modelos animais. Unfortunately, células imortalizadas muitas vezes não respondem como células primárias e modelos animais não exatamente os sintomas dos pacientes recapitular. So far, pacientes derivadas de fibroblastos têm sido utilizados principalmente como modelos celulares em PA, devido à sua disponibilidade e robustez, mas eles têm limitações importantes.

A capacidade de reprogramar as células somáticas para iPSCs revolucionou o modo de modelar doenças humanas. Para estudar as doenças raras, modelos de células-tronco portadores de mutações específicas do paciente tornaram-se altamente importante como todos os tipos de células podem ser diferenciadas das iPSCs. Temos gerados e caracterizados duas linhas de IPSC de fibroblastos de pacientes com defeitos derivadas do PCCA e PCCB genes. Estas linhas de IPSC podem ser diferenciadas em cardiomiócitos que imitam as características específicas para o tecido da doença. A presença de cardiomiócitos foi facilmente estabelecido por observação visual das regiões contracção espontânea, e a expressão de vários marcadores cardíacos. cardiomiócitos PCCA iPSC derivados exibiram uma alteração do processo autofagia com uma acumulação de organismos residuais e disfunção mitocondrial caracterizados por consumo de oxigénio reduzido e alteração de biogénese mitocondrial devido a uma desregulação de PPARGC1A. Também foi avaliada a expressão de miARNs enriquecido de coração previamente associados com a disfunção cardíaca e vários miARNs foram encontrados desregulada. Além disso, encontramos aumento níveis de proteína de Herp, Grp78, Grp75, sigma-1R e MFN2 de stress e de cálcio perturbações sugerindo ER nestas células.

Estamos planejando para analisar cardiomiócitos PCCB para comparar os resultados com PCCA e dados de controle. Estamos trabalhando para obter os cardiomiócitos maduros, a fim de realizar estudos de eletrofisiologia (correntes de K +) usando um método de patch-clamp de cula completa. Estamos interessados no estudo dos cardiomiócitos assinatura comparando bioenergéticos específicos de tecidos derivados de controlo e iPSCs PA patients' por microarrays proteicos de fase inversa (RPPMA). O trabalho futuro inclui também testar o efeito do ativador biogênese mitocondrial, composto MIN-102 (agonista de PPAR, derivado de pioglitazona) e do direccionamento mitocondrial antioxidante MitoQ em cardiomiócitos PA.

We would like to sincerely thank the Propionic Acidemia Foundation for supporting our research.

Propiônico Acidemia Research Foundation Grant Guofang Zhang

PAF Awards $48,500 Research Grant

Guofang Zhang, PhD, Duke University

“Propionil-CoA e propionilcarnitina mediar complicações cardíacas em pacientes com acidemia propiónico”

A produção de energia é o metabolismo cardíaco central para trabalho mecânico contínuo. Um coração humano adulto médio consome ~ 6 ATP kg / dia. armazenamento de ATP no coração é apenas suficiente para sustentar o batimento cardíaco durante alguns segundos. Um metabolismo energético cardíaco firmemente acoplada a partir de vários substratos é crítica para a produção de ATP suficiente exigida pela função normal do coração.

Uma molécula de ácido palmítico (ácido graxo) gera muito mais ATP do que uma molécula de glicose faz depois seus ácidos metabolism.Fatty completas contribuir ~ 70-90% da produção de energia cardíaca em condição normal. Contudo, coração ainda mantém uma elevada flexibilidade de troca de combustível em resposta a vários substratos disponíveis. Acetil-CoA é o primeiro metabolito convergente derivados dos diversos substratos de combustível através de vias diferentes e entra no ciclo do ácido tricarboxilico (TCAC) para produção de energia. Therefore, o nível de acetil-CoA ou a proporção de acetil-CoA / CoA firmemente controla os fluxos metabólicos de dois combustíveis principais, isto é, glucose e ácido gordo, no coração. nível CoA acetil-CoA ou também é afinado pelo acetiltransferase carnitina (CRATERA) que catalisa a interconversão reversível entre o nível de acil-CoA e acylcarnitines.Acetylcarnitine de cadeia curta é de ~ 10-100 vezes maior do que a de acetil-CoA no coração e é visto como o tampão de acetil-CoA. CRAT é altamente expresso em órgãos de alta energia exigentes, incluindo coração e medeia ácidos graxos e metabolismo da glicose, possivelmente, por interconversão de forma dinâmica acetil-CoA e acetilcarnitina em cada deficiência other.The de CRAT foi mostrado para alterar a seleção de combustível cardíaca.

Acidemia propiônico (PA) é frequentemente associada a complicações cardíacas. Contudo, o mecanismo patológico permanece desconhecido. Nós demonstramos que o propionato de alta exógeno conduziu à acumulação propionil-CoA e interruptor de combustível cardíaca a partir de ácido gordo de glicose nos corações de ratos normais perfundidos (Sou. J Physiol. Endocrinol. Metab., 2018.315:E622-E633). A deficiência da carboxilase de propionil-CoA em PA também induz a acumulação de propionil-CoA. Próximo, vamos tentar entender se e como a elevada propionil-CoA na PCCA-/- heart (colaboração com o Dr.. Michael Barry)poderia interromper o metabolismo energético cardíaco investigando a flexibilidade de troca de combustível, Crat metabolismo mediado, e capacidade tampão da acetilcarnitina usando análise de fluxo metabólico à base de isótopos estáveis (J. Biol. Chem., 2015,290:8121-32). Esperamos que o resultado deste projecto irá fornecer recomendação terapêutica significativa para os pacientes com PA, especialmente com a complicação cardíaca.

Donations – Talli

Doe em memória Loving de Talli Smith

Seu presente apóia nossa missão de encontrar melhores tratamentos e uma cura para Propionic Acidemia através do financiamento de investigação e prestação de informações e apoio às famílias e profissionais médicos. O Acidemia Fundação Propionic é uma marca registrada 501 (c) 3 organização sem fins lucrativos. Contribuições para a Fundação Acidemia Propionic são dedutíveis; contudo, consultar o seu consultor fiscal para suas circunstâncias particulares. Seu presente faz um grande impacto.

Doe por correio enviando um cheque para:

Fundação Acidemia propiônico

1963 McCraren Road

Highland Park, IL 60035

Doe on-line, clicando no botão doar,,en,Escreva uma nota,,en.

Peter

Peter – updated 10/18/18

Peter

Hello, my name is Peter and I am 24 years old currently living in Rochester, New York. I have PA. During the first 4 weeks of my life, I was considered “fussy”, but nothing out of the ordinary. At 4 weeks, I experienced projectile vomiting, around the time my mom started supplementing breast milk with formula. I was admitted to the hospital and they believed it was due to my pyloric sphincter (the muscle at stomach opening) and they performed surgery. I stopped vomiting and my health improved for a few weeks, but hindsight suggests it is because I was placed on iv’s and was “cleaned out” during the surgical procedure.

At 6 weeks, I began having absence seizures and was re-admitted to the hospital. A diagnosis came two weeks later. The seizures were a result of extremely elevated glycine levels that crossed the blood/ brain barrier to spinal fluid. All they could do was start me on a non-offending diet and wait for the glycine to reduce. I was started on Propimex (my “special juice”), e 4 weeks later (still in the hospital) the seizures stopped and I was released from the hospital.

My early muscle tone was impacted and I did not walk until 18 months. Physically I seemed delayed but other development testing was favorable. They monitored my physical and mental development over several years.

Since my hospitalization as an infant I have never had a related metabolic “episode”, or any additional seizures or hospital stays.

My diet was supplemented with Propimex formula until I was about 4 years old. I was a vegetarian until 10 years old when I had my first hot dog! My favorite food was and still is pasta. I had bi-annual appointments at the metabolic clinic at the University of Rochester Medical Centerin which a dietician would suggest the amount of protein I should be eating. I took my lunch through my high school years to help control protein amounts. It was relatively easy to stay within the protein guidelines since I did not eat a lot of meat.

In high school, I began having rapid heart palpitations and sometimes struggled in gym class when we had to run long distances.I was sent to a pediatric cardiologist for a baseline EKG and had a slightly prolonged Q time.The doctors determined that I had metabolic induced cardiomyopathy. This has been noted in other PA patients.

I was treated with a low dose beta blocker and blood pressure medication to help manage blood flow and hopefully minimize tachycardia events.I have been monitored yearly and my Q time is now “high normal” along with a normal eco cardiogram for 2 years now. I have learned that if I exercise on a near empty stomach, I feel fine! I do have an occasional adrenaline induced tachycardia but I have learned to manage it bytaking deep breaths to stop it quickly.

I went away to college and graduated with both a Music Business / Vocal Performance Degree, and then followed with a second degree in Business Administration. I lived in the dorms, ate campus food, and had a great college experience! I really did not have any issue eating dormitory food as there were many vegetarian options available. I tend to self-regulate and really am not a big meat eater. I probably eat meat or fish2 to 3 times a week. By the way, I LOVE sushi.

I am currently employed as a National Sales Representative for a company which sells HR, payroll and other services to local businesses. Since middle school, I have been involved in musicals, opera productions, and a cappella groups.

With respect to my current medications, I currently take Levo carnitine and it can be a struggle to keep my free carnitine in the normal range. I have blood tests once per year and the only thing elevated is glycine and propionic acid levels. All other amino acids remain in the normal range. As mentioned I take a beta blocker and an ACE inhibitor.

I have yearly appointments at U of Rochester Med Center- Genética Pediátrica e também uma visita anual com o cardiologista,,en,Durante a minha vida, a U of R tem lutado para manter um especialista em metabolismo em tempo integral na equipe,,en,Meu médico atual cobre tanto genética quanto metabolismo e é extremamente ocupado,,en,Eu nunca fui geneticamente digitado e gostaria de apoiar pesquisas futuras ou entender doenças,,en,Minha família e eu estamos felizes em compartilhar os detalhes para quem estiver interessado,,en,Essa é a minha história,,en,e eu sei que eu sou um dos sortudos,,en,Espero que minha história incentive pais e filhos a aprenderem a viver com PA,,en. Over my lifetime U of R has struggled to keep a full time metabolic specialist on staff. My current physician covers both genetics and metabolics and is extremely busy.

I have never been genetically typed and I would love to support future research or disease understanding. My family and I are happy to share details to anyone who is interested.

That is my story, and I know that I am one of the lucky ones. I do hope that my story encourages parents and children learning to live with PA.

Thank you,

Liver Transplantation Part 2

Liver Transplantation

Part 2: Outcomes Following Liver Transplantation in Children with PA and MMA

James Squires, MD, MS

Dr.. Squires is a liver disease specialist at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh and an assistant professor of pediatrics at the University of Pittsburgh School of Medicine.

Jodie M. Vento, MGC, LCGC

Jodie Vento is a genetic counselor and manager of the Center for Rare Disease Therapy at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh.

Part 1 of this article, published in the Spring 2018 issue, provided answers to questions that families may have about what to expect from a liver transplant for a child with Propionic Acidemia (PA). Here, in Part 2, the authors summarize and explain the findings of a recent study of outcomes in children with PA and methylmalonic acidemia (MMA) who received liver transplants at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh.

Why did you do this study?

Before we get to why we did this study, please allow us to back up a bit and briefly discuss the history of liver transplantation for PA and MMA, which was first proposed in the early 1990s. Because the enzyme deficiencies that cause PA and MMA exist throughout the body, not just in the liver, liver transplantation was never expected to be a cure for these diseases. The thinking was that by providing enough functional enzyme to minimize, if not eliminate, metabolic crises––the most severe complications of PA and MMA for affected children, as well as one of the most frightening features of these diseases for families––a liver transplant could enhance stability and improve quality of life for affected children.

In recent years, policies on the allocation of donor livers in the United States have changed to give priority to patients with PA and MMA because of their risk of sudden, life-threatening metabolic crises. As a result, children with these disorders can now be listed for a liver transplant based on their diagnosis alone rather than on disease complications or severity.

A recent study, based on statistical analysis,found that liver transplantation for PA and MMA may increase both the length and quality of patients’ lives and decrease health care costs over a patient’s lifetime. Contudo, because PA and MMA are rare disorders, it has been difficult to gather a strong body of evidence showing how well patients fare after undergoing a liver transplant.

The Pediatric Liver Transplant Program at UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh was established in 1981 by world-renowned transplant surgeon Thomas E. Starzl, MD, PhD. Our Director of Pediatric Transplantation, George Mazariegos, MD, FACS, pioneered liver transplantation for children with metabolic diseases in 2004. Since then, UPMC Children’s has performed more than 330 liver transplants for children with metabolic diseases, more than any other transplant center. We’ve also performed more liver transplants in children than any other center in the United States and more living-donor transplants than any other pediatric center in the country. Our one-year survival rate for pediatric liver transplant patients is 98%, exceeding the national average of 95%, according to the Scientific Registry of Transplant Recipients (January 2018 release).

We decided to do this study because, given the breadth and depth of our experience in this field, we thought that we could make a useful contribution to medical knowledge by gathering and evaluating all of the information available to us on outcomes for all of the patients who have undergone a liver transplant for PA or MMA at our institution.

How did you do this study?

We searched our medical records database to identify all patients with a diagnosis of either PA or MMA who received either a liver transplant or a combined liver and kidney transplant between 2006 and 2017.To comply with patient privacy regulations, we first removed any and all information that could personally identify these patients. Then we examined data from their medical records and recorded information such as their age and family history, medical treatment received prior to the liver transplant, laboratory tests performed, and how they fared both immediately after the transplant and in the following months and years.

What did the study find?

We identified a total of nine patients with PA (three patients) or MMA (6 patients) who had undergone a liver or liver and kidney transplant at UPMC Children’s between 2006 e 2017. The age at which patients received their transplant ranged from one year old to 21 years old; the median, or midpoint, was nine years old. Five patients were female and four male. Eight of the nine patients had been diagnosed during their first week of life; one patient was diagnosed at age eight months.

Prior to the transplant, all of the patients had been treated with protein restriction and carnitine supplementation. Several were also receiving medication to reduce ammonia levels in the blood. Eight of the nine patients were being fed by a gastrostomy tube (also known as a “G-tube”). All were experiencing frequent metabolic crises that often required hospitalization. Additional disease-related complications included cardiomyopathy (damaged heart muscle), metabolic stroke, pancreatitis, and low blood cell counts.

Five of the six patients with MMA received combined liver and kidney transplants. One patient with MMA and all three patients with PA underwent liver transplants only. Patients’ median post-transplant length of stay in intensive care was just short of 30 days, while the total transplant-related hospital stay averaged 55 days. Patients were followed after their transplant for a median of 3.5 years (range one year to more than 11 years).

Six of the nine patients developed symptoms of liver rejection; one patient developed symptoms of kidney rejection. Rejection episodes were treated with steroids and higher doses of anti-rejection medication to suppress the immune system. None of the nine patients experienced transplant failure.

Two patients needed treatment for blood clots in the main artery that carries blood to the liver. A third patient needed treatment for a blockage in a vein that transports blood from the liver back to the heart.

Four patients experienced a build-up of bile in the liver that was caused by a blocked bile duct and required treatment with a biliary catheter. At the last follow-up, three of the four patients had been able to discontinue use of the biliary catheter.

Five patients developed viral infections that required treatment. No patients experienced a complication known as post-transplant lymphoproliferative disorder, a dangerous rapid increase in white blood cells that can sometimes occur in people who are taking medication to prevent rejection of a transplanted organ.

No patients have experienced metabolic crises since the transplant. All nine patients showed improved metabolic control––indicated by normal levels of lactic acid in the blood––during the first month after the transplant. Kidney function stabilized or improved in all patients with MMA. At the two-year post-transplant assessment, heart function had improved in a patient with PA and severe cardiomyopathy.

What conclusions can be drawn from the study’s findings?

In this study of nine children with PA or MMA who were followed for an average of 3.5 years, we show 100 percent survival for both patients and their transplanted organs.

For MMA, these findings are similar to those of other recently published reports. For PA, although our population is relatively small (three patients), our finding of 100 percent survival for both patients and transplanted organs stands in contrast to other published reports that found poor survival among patients with PA following a liver transplant.

Still, many patients experienced complications in the period immediately before, during, and after the transplant. The high rate of complications underscores the complexity of these metabolic diseases. The most common complications were those involving the blood vessels, including blood clotting in the main artery of the liver. This complication has been previously reported.

All patients had reduced levels of lactic acid in the blood, indicating improved metabolic control, both shortly after the transplant and at later postoperative follow-up. Complications such as kidney disease (in patients with MMA) and cardiomyopathy (in patients with PA) stabilized and improved after transplantation.

The fact that no patients experienced metabolic crises after transplantation indicates that partial enzyme replacement via a liver transplant enabled a “resetting” of patients’ metabolic fitness.

At UPMC Children’s our approach to nutritional support after a liver transplant has been to gradually ease protein restriction, with the goal of establishing a long-term individualized level of support for each patient. It is unlikely that protein restriction can ever be completely eliminated. Contudo, the results of this study show that––with close monitoring by an experienced interdisciplinary team––protein restriction can safely be relaxed, in an individualized fashion, after a liver transplant.

What do the study results mean for children with PA and their families?

A liver transplant cannot cure PA. It can, contudo, reduce or eliminate metabolic crises and result in greater stability and better quality of life for children with PA. The decision as to whether a liver transplant is right for your child with PA is one that every family must make for themselves, based on their knowledge of their child and in consultation with a multidisciplinary team of experts who specialize in liver transplantation for metabolic diseases.

This study adds to the increasing body of evidence that liver transplantation can be performed safely and successfully in patients with severe, complex metabolic conditions such as PA and MMA, especially when performed at centers with broad and deep experience in the management of these highly challenging conditions.

Reference: Critelli K, McKiernan P, Vockley J, Mazariegos G, Squires RH, Soltys K, Squires JE. Liver Transplantation for Propionic Acidemia and Methylmalonic Acidemia: Peri-operative Management and Clinical Outcomes. In press, Liver Transplantation. Accepted for publication June 2018.