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Histórias de família – JORNADA DE MUHAMMAD WASIQ

JORNADA DE MUHAMMAD WASIQ

(DoB: 17 May, 2019) – Islamabad, Paquistão

Desordem Metabólica - Acidemia Propiônica

Muhammad Wasiq nasceu em 17 Maio de 2019 na capital do Paquistão em uma família economicamente forte. Após alguns dias iniciais de atendimento em um dos hospitais privados mais equipados do Paquistão, ele começou a crescer bem sem nenhuma complicação. Wasiq estava ativo, uma criança feliz e saudável e seus pais usaram todas as melhores práticas parentais aprendidas com seus dois irmãos mais velhos, criados especialmente na dieta. Wasiq era mais ativo do que qualquer outra criança aos sete meses de idade.

No sétimo mês, Wasiq teve febre alta por oito dias contínuos, após os quais sua saúde começou a piorar. Naqueles meses, ele também tinha constipação leve em intervalos aleatórios. Dias chegaram em que sua prisão de ventre e vômitos se prolongaram por um período de oito dias. Testes médicos verificados Acidemia propiônica (PA) at 12º Mês. Esses testes são feitos no Paquistão em apenas um hospital na cidade de Karachi. After that, cada dia acabou sendo um desafio para a família.

O Paquistão é um país onde testes médicos genéticos pré-casamentos são desencorajados. O orçamento da saúde não é suficiente para atender às necessidades nacionais. As instalações médicas privadas têm preferência sobre os serviços governamentais. Instalações de triagem e exames médicos de nascimento não estão disponíveis no país. As a result, existem vários problemas médicos espalhados no país. COVID-19 teve um impacto devastador nas condições médicas e econômicas do país com bloqueios completos e a situação se deteriorou ainda mais.

Quando Wasiq foi diagnosticado com PA, fomos informados sobre os danos já causados ​​no cérebro pela ingestão de proteínas. Ele não podia sentar, falava e tinha movimento corporal ondulado. Precisávamos de aconselhamento médico, mas devido ao fato de que os casos de PA são muito raros no Paquistão, tivemos dificuldade em buscar conselhos médicos, apesar de chegarmos aos melhores hospitais do país. Até um dia, encontramos um médico que é o único especialista em distúrbios metabólicos no país. Depois de alguns conselhos por meio de reuniões virtuais, viajamos para Karachi para encontrá-la cara a cara. O médico ajustou nossa dieta com medicamentos para controlar o nível de amônia. Controlamos a dieta dele e demos remédios. Em breve nesta fase, Wasiq começou a apresentar erupções no rosto e nas costas, o que era uma indicação clara de deficiência de proteína. O problema era que estávamos seguindo e implementando o plano aconselhado pelo médico, mas lutamos para alcançar o equilíbrio nutricional da dieta e precisávamos de mais conselhos.

Em extensa pesquisa para resolver este problema, conversamos com um nutricionista que estava ansioso para se conectar e tinha interesse em sondas metabólicas. Compartilhamos o plano de dieta e o pacote de medicamentos com o nutricionista que reajustou todo o pacote e começamos a ver melhora na condição infantil. Wasiq estava muito estável agora e agora veio a fase de reabilitação, avaliando suas funções corporais completas. Ênfase focada em fisioterapia, terapia ocupacional e fonoaudiológica com confirmação adicional de perda auditiva. Ele agora pode sentar-se com apoio e mover os pés com apoio se for colocado em pé, no entanto, o desequilíbrio da coluna vertebral e os movimentos bruscos não ajudam muito a estabilizá-lo.

O desafio atual é encontrar alimentos e medicamentos que muitas vezes não estão disponíveis na cidade. Searching, traçando, pedido e entrega de outra cidade leva tempo e recursos. Como sabemos, a criança PA segue a linha da dieta vegana, mas também precisa de nutrientes para trazer equilíbrio à dieta, fórmulas substitutas são difíceis de encontrar. Há apenas um importador no país e porque os dados dessas crianças não estão disponíveis, necessidade & equilíbrio de abastecimento está sempre fora. Consequentemente, todo dia é um desafio.

Há muito a ser feito por essas crianças. Famílias de distúrbios metabólicos agora se conectaram por meio da mídia social para ajudar uns aos outros e estender a ajuda para atender às necessidades diárias. País como o Paquistão, onde a infraestrutura não é forte, a ajuda vem por meio do apoio social de comunidades interconectadas por meio de iniciativas de bem-estar. Crianças como Wasiq estão estendendo ajuda a outras crianças carentes semanalmente, compartilhando alimentos e apoiando financeiramente. A questão é abordada coletivamente pelos pais às autoridades governamentais e divulgada na mídia local. Ação substancial é aguardada. Cada dia passa com a esperança de que as vozes sejam ouvidas em breve para obter um apoio consistente.

Escrito em 2WL May, 2021 pelo pai Saqib Javed, Paquistão

PAF concede bolsa de pesquisa inicial Houten DeVita

PAF Awards $50,000 Nova Bolsa de Pesquisa

 

PI: Sander Houten, Ph.D., Departamento de Genética e Ciências Genômicas,

Instituto Icahn para Ciência de Dados e Tecnologia Genômica, Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, Nova Iorque, US

 

 

 

Co-PI: Robert J. DeVita, Ph.D., Departamento de Ciências Farmacológicas, Drug Discovery Institute,

Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, Nova Iorque, US

 

 

“Redução de substrato como uma nova estratégia terapêutica para acidemia propiônica ”

O metabolismo dos aminoácidos e, em particular, a degradação da valina e isoleucina são uma fonte significativa de propionil-CoA, o substrato de propionil-CoA carboxilase. O tratamento atual da acidemia propiônica visa diminuir a degradação da valina e isoleucina por meio de dietas médicas e evitar o jejum. Drs. Houten e DeVita, os investigadores neste projeto, objetivam desenvolver uma terapia de redução de substrato farmacológico para acidemia propiônica que limite a degradação desses aminoácidos. Eles propõem inibir a acil-CoA desidrogenase de cadeia curta / ramificada (SBCAD) e isobutiril-CoA desidrogenase (ACAD8), que estão envolvidos na degradação de isoleucina e valina, respectivamente. A inibição dessas enzimas é considerada segura porque, em contraste com a acidemia propiônica, defeitos herdados de SBCAD e ACAD8 são considerados condições benignas. Em modelos de linha celular, a inibição de SBCAD usando um KO genético ou um inibidor foi eficaz e levou a uma diminuição pronunciada no substrato de propionil-CoA carboxilase. Os pesquisadores esperam encontrar alguns inibidores de sucesso de SBCAD e ACAD8 que podem ser otimizados e servir como um ponto de partida para um programa de descoberta de drogas translacional mais amplo para o tratamento de acidemia propiônica.

Atualização do progresso de abril 2022

Em Janeiro de 2021, ficamos gratos por receber uma bolsa de pesquisa do PAF, que nos permitiu iniciar o desenvolvimento da redução do substrato farmacológico como uma nova abordagem terapêutica para a acidemia propiônica. Para este projeto, hipotetizamos que podemos alcançar uma redução clinicamente relevante no acúmulo de substratos propionil-CoA carboxilase pela inibição de enzimas que desempenham um papel na degradação de aminoácidos de cadeia ramificada. Especificamente, propomos inibir a acil-CoA desidrogenase de cadeia curta/ramificada (SBCAD) e isobutiril-CoA desidrogenase (ACAD8), que estão envolvidos na degradação de isoleucina e valina, respectivamente. Prevê-se que a inibição dessas enzimas seja segura porque os defeitos herdados de SBCAD e ACAD8 são considerados condições benignas. Em modelos de linha celular, a inibição do SBCAD usando um KO genético ou um inibidor foi eficaz, levando a uma diminuição pronunciada nos metabólitos derivados de propionil-CoA. A inibição de ACAD8 foi menos eficaz, o que pode ser explicado pela sobreposição na especificidade do substrato entre diferentes acil-CoA desidrogenases. O objetivo deste projeto é identificar pequenos inibidores de moléculas de SBCAD e ACAD8 que possam ser validados para servir como pontos de partida para um programa translacional mais amplo de descoberta de drogas para o tratamento da acidemia propiônica. Para atingir este objetivo, usamos a bolsa de pesquisa do PAF para desenvolver o em vitro ensaios bioquímicos e celulares úteis para triagem de matéria química para estabelecer se uma pequena molécula tem possibilidade de ser um inibidor eficaz de SBCAD ou ACAD8. Também realizamos uma triagem virtual para gerar uma lista de moléculas inibidoras candidatas para SBCAD e ACAD8. Destes potenciais inibidores de SBCAD, 91 foram adquiridos e testados no ensaio SBCAD. Unfortunately, nenhum dos compostos foi capaz de inibir SBCAD com alta afinidade provavelmente como resultado de limitações na modelagem computacional da estrutura da enzima. Este resultado indica que uma triagem maior e imparcial de alto rendimento é necessária para identificar inibidores de pequenas moléculas para SBCAD. Nosso ensaio enzimático parece bem adequado para essa abordagem e essa abordagem foi aplicada com sucesso a dois outros alvos enzimáticos sob investigação pela equipe (DHTKD1 [1] e domínio LOR de AASS (inédito)).

O progresso feito com os fundos do PAF nos permitiu propor este projeto de pesquisa para o NIH Small Grant Program (R03) do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano Eunice Kennedy Shriver (NICHD). Esta bolsa foi concedida em setembro 2021, que nos permitiu continuar este trabalho para os próximos 2 years. Em colaboração com os Drs.. Vockley e Mohsen (Universidade de Pittsburgh), também solicitamos uma bolsa de projeto de pesquisa do NIH (R01; O potencial terapêutico de inibição de acil-CoA desidrogenases envolvidas na degradação de valina e isoleucina). Esta proposta está atualmente em análise.