PAF Awards $50,000 Nueva beca de investigación
Pi: Sander Houten, Ph.D., Departamento de Genética y Ciencias Genómicas,
Instituto Icahn de Ciencia de Datos y Tecnología Genómica, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, US
Co-PI: Robert J. DeVita, Ph.D., Departamento de Ciencias Farmacológicas, Instituto de descubrimiento de fármacos,
Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, US
“Reducción de sustrato como nueva estrategia terapéutica para la acidemia propiónica ”
El metabolismo de los aminoácidos y, en particular, la degradación de valina e isoleucina son una fuente importante de propionil-CoA., el sustrato de la propionil-CoA carboxilasa. El tratamiento actual de la acidemia propiónica tiene como objetivo disminuir la degradación de valina e isoleucina a través de dietas médicas y evitar el ayuno.. Drs Houten y DeVita, los investigadores de este proyecto, tienen como objetivo desarrollar una terapia de reducción de sustrato farmacológico para la acidemia propiónica que limite la degradación de estos aminoácidos. Proponen inhibir la acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta / ramificada (SBCAD) e isobutiril-CoA deshidrogenasa (ACAD8), que participan en la degradación de isoleucina y valina, respectivamente. Se cree que la inhibición de estas enzimas es segura porque a diferencia de la acidemia propiónica, Se cree que los defectos hereditarios de SBCAD y ACAD8 son afecciones benignas.. En modelos de línea celular, La inhibición de SBCAD usando un KO genético o un inhibidor fue eficaz y condujo a una disminución pronunciada del sustrato de propionil-CoA carboxilasa.. Los investigadores esperan encontrar algunos inhibidores de impacto de SBCAD y ACAD8 que puedan optimizarse aún más y sirvan como punto de partida para un programa de descubrimiento de fármacos traslacional más amplio para el tratamiento de la acidemia propiónica..
Actualización de progreso abril 2022
En enero 2021, agradecimos recibir una beca de investigación del PAF, lo que nos permitió iniciar el desarrollo de la reducción de sustratos farmacológicos como un enfoque terapéutico novedoso para la acidemia propiónica. Para este proyecto, planteamos la hipótesis de que podemos lograr una reducción clínicamente relevante en la acumulación de sustratos de propionil-CoA carboxilasa al inhibir las enzimas que desempeñan un papel en la degradación de los aminoácidos de cadena ramificada. Específicamente, proponemos inhibir la acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta/ramificada (SBCAD) e isobutiril-CoA deshidrogenasa (ACAD8), que participan en la degradación de isoleucina y valina, respectivamente. Se prevé que la inhibición de estas enzimas sea segura porque se cree que los defectos hereditarios de SBCAD y ACAD8 son afecciones benignas.. En modelos de línea celular, la inhibición de SBCAD usando un KO genético o un inhibidor fue eficaz, lo que conduce a una disminución pronunciada de los metabolitos derivados de propionil-CoA. La inhibición de ACAD8 fue menos eficaz, lo que puede explicarse por la superposición en la especificidad de sustrato entre diferentes acil-CoA deshidrogenasas. El objetivo de este proyecto es identificar inhibidores de molécula pequeña de SBCAD y ACAD8 que puedan validarse aún más para que sirvan como puntos de partida para un programa más amplio de descubrimiento de fármacos traslacionales para el tratamiento de la acidemia propiónica.. Para lograr este objetivo, utilizamos la beca de investigación de la PAF para desarrollar el in vitro Ensayos bioquímicos y celulares útiles para detectar sustancias químicas para establecer si una molécula pequeña tiene la posibilidad de ser un inhibidor eficaz de SBCAD o ACAD8.. También hemos realizado un cribado virtual para generar una lista de moléculas inhibidoras candidatas para SBCAD y ACAD8. De estos posibles inhibidores de SBCAD, 91 fueron comprados y probados en el ensayo SBCAD. Unfortunately, ninguno de los compuestos pudo inhibir SBCAD con alta afinidad probablemente como resultado de las limitaciones del modelado computacional de la estructura de la enzima. Este resultado indica que se necesita un examen de alto rendimiento imparcial más grande para identificar los inhibidores de molécula pequeña de impacto para SBCAD. Nuestro ensayo enzimático parece muy adecuado para este enfoque y este enfoque se ha aplicado con éxito a otros dos objetivos enzimáticos que está investigando el equipo. (DHTKD1 [1] y dominio LOR de AASS (inédito)).
El progreso realizado con los fondos PAF nos permitió proponer este proyecto de investigación para el Programa de Pequeñas Subvenciones de los NIH (R03) del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver (NICHD). Esta subvención se concedió en septiembre 2021, lo que nos permitió continuar con este trabajo para los próximos 2 years. En colaboración con los Dres.. Vockley y Mohsen (universidad de pittsburgh), también solicitamos una subvención para proyectos de investigación de los NIH (R01; El potencial terapéutico de la inhibición de las acil-CoA deshidrogenasas involucradas en la degradación de valina e isoleucina). Esta propuesta está actualmente bajo consideración..